Nocicezione

Nocicezione
Il dolore è un sistema di allarme che
ci informa della presenza di uno
stimolo nocivo
Un caso clinico
Ruolo biologico del dolore
• Un dolore breve, spesso per via riflessa,
causa l’allontanamento dalla fonte
• Un dolore prolungato favorisce l’inattività,
l’assunzione di cibo
• L’espressione del dolore ha un significato
sociale
Insensibilità congenita al dolore
Il dolore è una sensazione complessa
che coinvolge non solo la
percezione e la
trasduzione degli stimoli
dolorosi ambientali, ma
anche l’elaborazione di
stimoli cognitivi ed
emozionali da parte del
SNC.
NOCICEZIONE
meccanismi molecolari attraverso i quali i
neuroni sensoriali primari percepiscono il dolore
NOCICETTORI
Neuroni specializzati alla percezione di stimoli
dolorosi di varia natura
Fine ‘800
Sherrington propose l’esistenza dei nocicettori
‘neuroni sensoriali primari che vengono attivati da
stimoli capaci di causare danno tissutale’
In accordo con tale modello, i nocicettori hanno
caratteristiche di soglia e sensibilità che li
distinguono dalle altre fibre sensoriali.
Rispondono a:
bruciature, schiacciamento, irritanti chimici…
Ma non a stimoli ‘innocui’
Nocicezione: sottomodalità della percezione
somatosensitiva
Gangli della radice dorsale
Periferia
Midollo spinale
Le fibre sensoriali che innervano il nostro corpo originano da:
•Ganglio trigemino
•Gangli delle radici dorsali (DRG)
Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA
Localizzazione e morfologia dei recettori periferici del sistema
somatosensitivo
Calcitonine gene related pep
PERCEZIONE DEL DOLORE
Rapido e acuto: trasmesso via fibre Aδ a seguito di
attivazione dei nocicettori termici (>45° o <5° C) o dei
nocicettori meccanici (pressione intensa).
Lento e diffuso: trasmesso via fibre C a seguito
dell’attivazione di nocicettori polimodali.
(stimoli meccanici di alta intensità, stimoli termici o
chimici)
Le fibre afferenti nocicettive terminano a
livello dei neuroni di proiezione del corno
dorsale del midollo spinale
Le fibre afferenti nocicettive utilizzano come neurotrasmettitori:
•Glutamato:
Glutamato: sia Aδ che C
•Neuropeptidi:
Neuropeptidi: solo un sottotipo di fibre C, segnale più duraturo e diffuso
(non esistono efficienti sistemi di ricaptazione per peptidi)
2 classi di fibre C:
•Peptidergiche (sostanza P - da Pain -, expr. TrkA recettore
ad alta affinità di NGF)
•Alfa-D-galactosyl-binding lectin IB4si lega a specifici
neuroni nei gangli delle radici dorsali,
expr. P2X3 receptor (ATP-gated ion channel)
Localizzazione di peptidi e recettori delle lamine
superficiali del corno dorsale del midollo spinale
Dolori viscerali
I segnali provenienti dai nocicettori dei visceri possono
essere avvertiti come dolore proveniente da particolari
parti del corpo
Dermatomeri
Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA
Il dolore viscerale appare poco localizzato e viene percepito in aree
somatiche distanti dall’origine dello stimolo doloroso.
Il dolore ‘riferito’ è dovuto alla convergenza di fibre nocicettive
(dallo stesso dermatoma) su un singolo tratto ascendente
Meccanismi molecolari dell’attivazione dei
nocicettori
I nocicettori rispondono a stimoli dolorosi
(probabilmente segnali chimici rilasciati dai tessuti danneggiati)
Quali sono i recettori attivati da stimoli nocivi?
ENaC/DEG
TRASDUZIONE
CODIFICAZIONE
Le lesioni aumentano la percezione del dolore
IPERALGESIA
Site A
Site C
Site A
Site C
Raja et al, 1984
Sensibilizzazione delle terminazioni nocicettive (iperalgesia)
e CGRP
Mediatori chimici di sensibilizzazione delle
terminazioni nocicettive
Mediatori chimici (rilasciati a seguito di danno tissutale ):
1) K+, istamina, bradichinine e prostaglandine
(dal sito di infiammazione)
2) ATP e serotonina
(dalle piastrine attivate)
3) Sostanza P, neurochinine,somatostatina,CGRP,galanina,
(dai neuroni sensoriali primari)
Agiscono diminuendo la soglia di attivazione dei nocicettori
Meccanismi molecolari
Esposizione dei nocicettori (VR1 e TTX-R) a prodotti derivati
da danno tissutale o infiammazione
prostaglandine
La risposta di VR1 può essere potenziata per interazione diretta del canale con
protoni extracellulari o metaboliti lipidici (anandamide -AEA) o per azione di
NGF o bradikinina
Modello di TRPV1canale tetramerico, o
recettore vanilloide,ogni subunità 6 alfa eliche
Canale cationico non
Selettivo Na, Ca, K
Attivato da T e capsaicina
pH acido anandamide
Sensibilizzato da chinasi
Desensibilizzato da
fosfatasi
Elaborazione centrale
The Withdrawal Reflex = negative feedback loop that controls pain
1) Hand contacts
sharp or hot object
2) Nocireceptor in hand
is
activated,
action
potential conveys info to
spinal cord over spinal
nerve
6) Sensory info is
conveyed to the brain,
reaches cerebrum after
reflex
3)
Interneuron
in
spinal cord conveys
info to motor neuron
5)
Biceps
contracts and
hand
from
stimulus
muscle
removes
painful
4) Motor neuron conveys
info to biceps muscle
over spinal nerve
vie ascendenti per il dolore
SPINORETICOLARE
SPINOTALAMICO
alla corteccia
associativa
Giro postcentrale
Corteccia
Somatosensoriale
alla corteccia
associativa
SPINOMESENCEFALICO
Giro postcentrale
Corteccia
Somatosensoriale
Formazione
reticolare
del mesencefalo Collicolo
superiore
Talamo:
N centrale
laterale
Collicolo
superiore
Sostanza grigia
periacqueduttale
Talamo
Mesencefalo
N ventrale
Postero-lat
Capsula
interna
Neurone che
proietta al talamo
Formazione
Reticolare del ponte
ponte
Formazione
Reticolare del
bulbo
bulbo
Midollo
spinale
Anche vie Spinoipotalamiche che mediano i riflessi vegetativi e le
risposte neuroendocrine e cardiovascolari del dolore
Da Kandel- Principi di Neuroscienze - CEA
Corteccia somatosensoriale
Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA
Anche la corteccia somatosensoriale è organizzata in colonne
Qu ickTim e ™ e u n
d e co m p re s s o re TIFF (L ZW )
s o n o n e ce s s a ri p e r vis u a lizza re q u e s t'im m a g in e .
Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA
Altre due regioni corticali vengono attivate:
1.
Corteccia del cingolo: componente emozionale del dolore
2.
Insula: riceve afferenze dal talamo, elabora informazioni
viscerali e media la componente vegetative delle risposte agli
stimoli dolorifici
Lesione dell’insula determina asimbolia per il dolore.
L’insula integra componente sensitiva, affettiva e
cognitiva
Da Kandel- Principi di Neuroscienze - CEA
Il dolore può essere controllato da
una varietà di meccanismi e vie
nervose
…vidi il leone proprio mentre mi saltava addosso… il
leone afferrò la mia spalla e cademmo a terra insieme.
Ringhiandomi orribilmente nell’orecchio, il leone mi
scrollò come fa un terrier con un ratto. Lo shock produsse
in me uno stupore simile a quello che sembra provare
il topo dopo il primo colpo del gatto. Esso determinò in me
una sorta di smarrimento in cui non c’era senso del dolore
o di terrore…..
Questa singolare condizione probabilmente si produce
in tutti gli animali uccisi dai carnivori; e se è così, è un
misericordioso dono del nostro benevolo Creatore per
attenuare il dolore della morte.
David Livingstone, Viaggi di un missonario, 1857
Il dolore può essere modulato da
meccanismi centrali
Controllo a ‘cancello’: (controllo spinale)
nocicettiva
(lamina V)
non nocicettiva
Stimolazione elettrica transcutanea
La teoria del cancello
nocicettore
nocicettore
Meccanismi discendenti possono inibire
l’informazione nocicettiva
Controllo centrale
Controllo
dei
neuroni
di
ritrasmissione nocicettivi del
midollo spinale ad opera di una
via discendente che inibisce i
neuroni di proiezione nocicettivi
sia direttamente che tramite
interneuroni
Corteccia somatosensoriale, amigdala
Corteccia dell’insula, ipotalamo
Recettori per gli oppioidi
Morfina e codeina sono
potenti analgesici
Azione bloccata da
naloxone
Agiscono su
recettori per
oppioidi (µ, κ, δ)
Recettori
accoppiati a G
proteine
Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA
Distribuzione recettori
per oppioidi
Sono presenti anche nel
corno dorsale
Ligandi endogeni: encefaline, endorfine, dinorfine
Encefalina e dinorfina:
corno dorsale, bulbo,
sostanza grigia
periacqueduttale
Endorfina: ipotalamo
Liberati in risposta a stress
Da midollare del surrene o cells
sistema immunitario?
MECCANISMO D’AZIONE DEL NEURONE ENKEFALINERGICO
1)
L’enkefalina liberata dal neurone enkefalinergico blocca la liberazione di
neurotrasmettitori eccitatori (acetilcolina-glutammato) a livello presinaptico
legandosi ai recettori enkefafalinergici presinaptici
2)
Tale sistema inibitorio presinaptico modula l’attività dei neuroni delle vie
ascendenti della sensibilità dolorifica
3)
Gli oppioidi esogeni si legano agli stessi recettori enkefalinergici liberi
potenziando in tal modo gli effetti inibitori del sistema (effetto analgesico)
LE ENDORFINE
Le endorfine originano da un polipeptide di 239 aminoacidi,
la PROOPIOMELANO CORTINA (POMC)
La porzione terminale (91 AA) della POMC costituisce la β-lipotropina (βLPH), peptide che ha la capacità di liberare acidi grassi dai tessuti adiposi
Dalla β-lipotropina si forma la β-endorfina e da questa, successivamente la
α-endorfina e la γ-endorfina
Dalla β-lipotropina deriva inoltre un peptide chiamato ormone βmelanoforo (β-MSH)
LE DYNORFINE
Derivano da un precursore, la prodynorfina che contiene nella sua struttura, a partire
dalla porzione n-terminale, la sequenza di tre peptidi:
α-neoendorfina (10AA)
a) Neoendorfina
β-neoendorfina (9 AA)
b) Dynorfina A (17 AA)
c) Dynorfina B (13 AA)
Tutte le dynorfine contengono la sequenza della leu-enkefalina nella porzione n-terminale
che è alla base della loro attività oppioide
SISTEMA OPPIOIDE: APPARATO RECETTORIALE
AGONISTI
RECETTORI
enkefaline
δ-delta
endorfine
µ-mu
dinorfine
κ-kappa
LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI PER GLI OPPIOIDI
RECETTORI CHE MEDIANO L’ANALGESIA
corna posteriori del midollo spinale
grigio periacqueduttale
talamo
RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI
SU RESPIRAZIONE, TOSSE, VOMITO E
DIAMETRO PUPILLARE
parte ventrale del tronco encefalico
RECETTORI CHE MODULANO LA
SECREZIONE ENDOCRINA
ipotalamo
RECETTORI CHE MEDIANO GLI EFFETTI
SULL’UMORE E SUL COMPORTAMENTO
nucleo arquato
strutture limbiche
(ippocampo,amigdala, etc.)
Meccanismo molecolare di controllo del dolore da parte
degli OPPIOIDI
Inibizione presinaptica:
diminuito rilascio di glu e
sostanza P
(iperpolarizzazione da K o
inibizione canali del ca2+
voltaggio dipendenti)
Inibizione
postsinaptica: aumento
conduttanza al K
Da Kandel- Principi di Neuroscienze - CEA
Il sistema dei cannabinoidi
Cannabis sativa:
Ligando endogeno: lipidi derivati
dall’acido arachidonico (anandamide),
rilasciati a livello postsinaptico e con
effetto retrogrado in risposta alla
attivazione calcio dipendente della
fosfolipasi D
Recettori CB1 e CB2
Interventi psicogeni
Placebo: meccanismo
mediato da oppiacei e non
appiacei
Interventi di stimolazione
Stimolazione elettrica transcutanea/TENS
Analgesia indotta
da elettrostimolazione
Da Rosenzweig- Psicologia Biologica - CEA
Il dolore è una emozione
omeostatica