143 VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA E DELLA PROGRESSIONE

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C ap 17 - Valutazione della risposta e della progressione dei tumori
Valutazione della risposta e della
progressione dei tumori
Negli ultimi decenni, lo sviluppo significativo della ricerca
sui tumori ha condotto a un importante progresso in questo
campo della medicina.
Tuttavia, a causa delle differenze nella modalità di condurre
gli studi e nei parametri adoperati per valutare l’andamento
della malattia (criteri arbitrari frequentemente applicati), è
spesso impossibile il confronto tra i risultati ottenuti negli
studi sperimentali condotti in centri diversi. Per questa
ragione è nata una forte necessità di costruire un “linguaggio
comune” a livello internazionale sui principi fondamentali,
oltre che di diagnosi e stadiazione tumorale (vedi Stadiazione)
anche di valutazione dell’efficacia dei trattamenti.
Il primo beneficio che ci si aspetta di ottenere da un trattamento antitumorale è una riduzione nella dimensione
della massa tumorale, comunemente chiamata “risposta
tumorale”. La risposta obiettiva del tumore è un end-point
frequentemente applicato negli studi clinici di fase II e nella
pratica clinica, per valutare l´efficacia di farmaci antitumorali.
Tradizionalmente, la valutazione della risposta del tumore è
stata stimata mediante una misura bidimensionale, proposta
dalle prime linee guida in materia “Handbook for Reporting
Results of Cancer Treatment”, emesse nel 1979 dalla World
Health Organization (WHO). Le linee guida hanno definito le
quattro categorie principali della risposta obiettiva, in funzione della variazione della dimensione tumorale (esposti
in tabella 1). Le raccomandazioni WHO hanno permesso di
standardizzare la valutazione di risposta del tumore a livello
internazionale, tuttavia, nel corso degli anni, si sono manifestate delle discrepanze nelle modalità di selezione delle
lesioni tumorali e nelle tecniche di misurazione, con valutazioni scarsamente riproducibili tra vari gruppi di lavoro. In risposta a questi inconvenienti, nel 2000 sono state pubblicate
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Vademecum di terapia oncologica
nuove linee guida per la valutazione della risposta tumorale
– “RECIST” (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), in
cui figurano sempre quattro categorie principali di risposta
del tumore, in analogia a quelle WHO. Il “RECIST” ha però
proposto un´analisi semplificata, adoperando la misura unidimensionale del diametro più lungo delle lesioni, anziché
il prodotto dei due diametri più lunghi (perpendicolari tra
loro) previsto dalla WHO.
La durata della risposta viene invece definita come il periodo di tempo dal primo riscontro di risposta documentata fino alla ricaduta o progressione. Per i pazienti che
conseguono una risposta completa (RC), la durata della
risposta è equivalente ad un “intervallo senza malattia”.
Le caratteristiche principali dei criteri WHO e “RECIST” sono
descritti nella tabella 1.
Tabella 1
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Risposta
obiettiva
WHO
RECIST
Tecnica di
misurazione
Valutazione
bidimensionale
Valutazione unidimensionale
Remissione
completa (RC)
Regressione completa di tutti
i segni/sintomi di malattia,
compresa ricalcificazione
delle lesioni ossee,
confermata dopo almeno 4
settimane
Regressione completa di tutte le lesioni
misurabili e non misurabili, compresa
ricalcificazione delle lesioni ossee,
confermata dopo almeno 4 settimane
Remissione
parziale (RP)
Regressione ≥ 50% della
somma delle aree tumorali
(prodotto dei due diametri
perpendicolari maggiori),
confermata dopo almeno
4 settimane
Regressione ≥ 30% della somma dei
diametri maggiori delle lesioni, confermata
dopo almeno 4 settimane
Stabilizzazione
(SD)
Non si riscontrano né
regressione né progressione
Non si riscontrano né regressione né
progressione
Progressione
(PD)
Aumento del 25% della
somma delle aree tumorali
e/o comparsa di una nuova
lesione
Aumento del 20% della somma dei
diametri maggiori delle lesioni e/o una
nuova lesione
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C ap 17 - Valutazione della risposta e della progressione dei tumori
Esistono però fra radiologi ed oncologi frequenti e irrisolte
controversie nella modalità di eseguire le misurazioni (quante lesioni considerare, standard radiologici di esecuzione degli esami, problema delle lesioni non misurabili come i versamenti, problema delle lesioni ossee etc..).
Mentre per alcune patologie (carcinoma della mammella, del
colon-retto, linfomi ad alto grado) la risposta radiologica del
tumore, soprattutto se completa, correla abbastanza bene
con l’outcome a lungo termine (tempo alla progressione e
sopravvivenza globale), per la maggior parte delle neoplasie
solide tale correlazione non è sempre valida. I pazienti che
ottengono una riduzione radiologica di malattia progrediscono in tempi non molto diversi rispetto ai pazienti che restano stabili durante il trattamento (SD), ottenendo pertanto
un comparabile vantaggio di sopravvivenza rispetto ai pazienti che progrediscono precocemente dopo i primi cicli di
cura. Recentemente inoltre, svariate terapie anti-tumorali (farmaci anti-angiogenetici e inibitori delle tirosin-chinasi) hanno
dimostrato di non indurre delle risposte radiologiche di tipo
dimensionale, quanto piuttosto la colliquazione necrotica delle lesioni che mantengono diametro stabile ma mostrano ridotta densità alla TAC. Alcuni Autori dell’MD-Anderson Cancer
Center hanno proposto di incorporare anche la riduzione di
densità tumorale (misurata alla TAC in unità Hounsfield) nella
valutazione della risposta agli agenti anti-tumorali, definendo risposta una riduzione del 10% della somma dei diametri
e/o riduzione di almeno 15% della densità delle lesioni target
(Criteri di Choi).
Allo stesso tempo anche la valutazione del metabolismo
tumorale con PET/TAC sta assumendo un ruolo significativo
nella valutazione della risposta, pur con tutti i limiti legati alle
false positività di natura infiammatoria e alle problematiche
di standardizzazione della quantificazione dell’entità di captazione del tracciante da parte del tessuto tumorale.
A causa di queste difficoltà di interpretazione, in alcuni studi
si utilizza come end-point il Clinical Benefit (CB), con il quale
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Vademecum di terapia oncologica
generalmente si identifica la frazione di pazienti in risposta
o stabili durante il trattamento (RC+ RP e SD). Per alcuni
oncologi il CB (tumor centered) sembra rappresentare meglio
l’entità del beneficio del trattamento anti-tumorale, tuttavia
il termine viene a volte utilizzato anche per descrivere
il beneficio sui sintomi del paziente (patient centrated),
ingenerando difficoltà nella comparazione dei risultati.
La valutazione della progressione tumorale è invece più facilmente riproducibile, perchè si basa sulla comparsa di nuove
lesioni, sul netto peggioramento delle lesioni pre-esistenti o
sul peggioramento delle condizioni generali del paziente.
Per tutti questi motivi, oggi si tende a usare spesso come
end-point principale non più il tasso di risposta radiologica,
quanto piuttosto il blocco o ritardo della progressione tumorale.
Generalmente questo end-point viene espresso come:
• TTP (time to progression) = tempo in mesi dall’inizio della
terapia al quale il 50% dei pazienti (mediana temporale) è
progredito o morto
• PFS (Progression-Free Survival): percentuale di pazienti che
non sono progrediti o morti dopo un determinato periodo
di osservazione, generalmente 3 o 6 mesi (PFS-3 mesi o PFS6 mesi).
TTP e PFS differiscono nel modo in cui viene considerata la
morte per cause non tumore correlate, nel senso che se un
paziente muore per incidente stradale senza dimostrazione
radiologica o clinica di progressione tumorale, la sua morte non è un evento per il TTP (il paziente verrà censorizzato,
come spiegato in seguito), mentre tale decesso viene registrato come evento nella valutazione dell PFS. In realtà nella
letteratura scientifica oncologica si possono trovare diverse
definizioni di TTP e PFS, tanto che i due termini vengono
spesso utilizzati come sinonimi. Pertanto è sempre consigliabile consultare il testo del protocollo o la sezione materiali e metodi dei lavori scientifici per chiarire come sono
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C ap 17 - Valutazione della risposta e della progressione dei tumori
stati raccolti gli eventi di progressione e morte dei pazienti
arruolati nelle sperimentazioni cliniche.
• DFS (Disease-free Survival): percentuale di pazienti trattati
in adiuvante che non mostrano una recidiva di malattia ad
un intervallo generalmente di 2 o 5 anni. Anche in questo
caso la morte per altre cause potrà o meno essere considerata come evento.
Metodi di comparazione tra gruppi di pazienti
La determinazione del tipo della risposta obiettiva, in base
alle quattro categorie WHO o RECIST, è particolarmente
importante:
• nelle prime fasi del trattamento, perchè davanti a un paziente sintomatico a causa del tumore darò la precedenza al trattamento che consente di ottenere una risposta
più netta;
• durante la fase di sviluppo di nuovi farmaci, perchè si
possono meglio definire gli ambiti di efficacia (nei diversi istotipi tumorali), per poi disegnare studi più specifici
anche a scopo registrativo e di commercializzazione.
Oggi però negli studi di fase II, per tutti i motivi sopra indicati si tende a sostituire alle risposte il TTP o PFS come end
point principali, e questo succede soprattutto con i nuovi farmaci a bersaglio molecolare (per i quali sono attese
poche risposte radiologiche propriamente dette e molte
stabilizzazioni di malattia).
Negli studi di fase III, dove ci si prefigge di confrontare il
nuovo trattamento con lo standard per quella stadiazione di
malattia, e vengono generalmente utilizzati come end-point
primari:
• La sopravvivenza globale/Overall Survival (OS), che
è l’obiettivo per eccellenza degli studi oncologici,
ma richiede molto tempo per essere analizzato ed è
influenzato da tutti i trattamenti eseguiti dal paziente
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Vademecum di terapia oncologica
dopo la progressione tumorale e anche dalle altre
malattie concomitanti (cause competitive di morte).
• Il tempo alla progressione/recidiva (misurata come
TTP o PFS o DFS, vedi sopra): viene utilizzato soprattutto
per malattie tumorali a decorso lento oppure negli
studi adiuvanti con basso tasso di recidiva, i cui i dati
di sopravvivenza sarebbero disponibili solo dopo molti
anni. L’utilizzo di questo end-point è basato sul fatto che,
in molti studi randomizzati, la differenza di progressione
si è tramutata in differenza in sopravvivenza globale
(ad esempio negli studi adiuvanti del carcinoma
mammario).
• La qualità di vita del paziente: alcuni farmaci possono
essere approvati non per aumento della sopravvivenza
quanto piuttosto per il beneficio clinico sui sintomi e
sulle condizioni generali di vita, come è stato il caso della
gemcitabina nel carcinoma del pancreas (vedi dopo
Qualità di vita).
Analisi della sopravvivenza
Le misure di efficacia legate al tempo (progressione
e sopravvivenza globale) sono di norma analizzate in
oncologia con il metodo dell’analisi di sopravvivenza, che si
basa nel seguire una o più coorti di soggetti, trattati con uno
o più trattamenti oncologici diversi, di cui sono raccolti nel
tempo gli eventi di progressione/recidiva o morte.
Poiché i pazienti vengono reclutati durante un periodo
piuttosto lungo, e quindi gli ingressi in studio avvengono
in momenti successivi, il tempo di osservazione per ciascun
paziente è diverso dalla durata complessiva dello studio.
Per ovviare a questo fenomeno, il tempo di calendario viene
trasformato nel tempo di studio (fig. 1) e l’osservazione
parte dal punto 0 dell’ascissa della curva di Kaplan-Meier.
In ordinata invece c’è la frazione di pazienti che non hanno
sviluppato l’evento. Di ogni paziente, registro l’intervallo di
tempo che intercorre tra entrata in studio e il prodursi di
un evento.
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C ap 17 - Valutazione della risposta e della progressione dei tumori
Figura n. 1
Patients
Tempo di calendario
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
limite di osservazione
0
240 DAYS
Patients
Tempo di studio
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0
40
69
122
163 172
240 DAYS
Al punto 0 la curva sarà al 100% di sopravvivenza senza
l’evento, poi essa farà uno scalino al punto temporale
corrispondente all’intervallo di tempo in cui il primo
paziente è recidivato o morto, poi un secondo scalino al
paziente successivo, e così via a formare la classica curva
a scalinata che alla fine, se tutti i pazienti recidivano o
muoiono, giungerebbe a toccare l’ascissa (fig.2).
La difficoltà specifica dell’analisi della sopravvivenza nasce
però dal fatto che, generalmente, solo alcuni dei soggetti
in studio sviluppano l’evento d’interesse. Per tutti gli altri,
il tempo all’evento rimane sconosciuto. Questo fenomeno
è denominato censoring (censorizzazione) e si verifica per
diverse ragioni:
• alla fine del periodo di studio il paziente non ha ancora
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Vademecum di terapia oncologica
sperimentato l’evento di interesse (c.d. withdrawn alive)
• il paziente viene perso di vista durante lo studio, per cui
da un certo punto in poi non se ne hanno più notizie
(%)
Patients
Figura n. 2
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
censored
evento
0.900
curva di Kaplan-Meier
0.801
0.684
0.547
0.364
0
40
69
122
163 172
0.364
240 DAYS
(lost to follow up)
• si verifica un evento che preclude la comparsa dell’evento di interesse
Il paziente censorizzato viene considerato in studio fino
all’ultima data di osservazione, poi viene sottratto senza generare uno scalino alla curva, e contribuisce solo in modo
probabilistico alla costruzione della curva. Per questa ragione, la perdita progressiva di questi pazienti genera una curva
che verso la parte finale è poco affidabile, perché si riferisce
solo ai pochi pazienti osservati a lungo senza evento.
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C ap 17 - Valutazione della risposta e della progressione dei tumori
Le curve di Kaplan-Meier, generate per i diversi trattamenti (con gli end point rispettivamente di TTP, PFS o DFS se lo
studio è in adiuvante) , possono essere comparate per identificare un’ eventuale differenza statisticamente significativa
(es.: tecnica del Log-rank).
La parte più complessa negli studi di sopravvivenza riguarda
la valutazione della correlazione tra le caratteristiche cliniche
(covariate) dei pazienti, il tempo di sopravvivenza e il beneficio del trattamento, allo scopo di identificare i sottogruppi
di pazienti che ricevono il maggior beneficio dal trattamento
in studio (analisi dei fattori prognostici, analisi multivariata
di Cox, etc).
Le curve di sopravvivenza e le relative analisi, oltre a valutare
una progressione o un decesso, possono essere utilizzate
anche per definire altri eventi, quali un evento avverso legato
al tumore (ad es.: un crollo vertebrale) oppure una tossicità
(ad es.: cardiotossicità da antracicline), il deterioramento
della qualità di vita, la negativizzazione di un marcatore
tumorale, etc.
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