Steatoepatite non alcolica (NASH)

Associazione Medici Rhodensi e
U.O. Gastroenterologia - Ospedale G. Salvini - Rho
Gestione del paziente con Epatite HBV e HCV correlata
e Steatoepatite non Alcolica
Steatoepatite non alcolica
(NASH)
Maria Antonietta Casiraghi
Rho – 10 maggio 2008
TERMINOLOGIA
Malattie da Fegato Grasso non-Alcol
Correlato
Non Alcoholic Fatty Liver Disease
(NAFLD)
Steatosi
Steatoepatite non
alcolica (NASH)
Cirrosi
NASH = Steatoepatite non alcolica
• 1980 – NASH termine usato per descrivere il
reperto di alterazioni istologiche, su biopsia
epatica, identiche a quelle osservate nell’epatite
alcolica, ma in assenza di alcolismo
Due i criteri diagnostici principali:
• Evidenza di steatosi con epatite lobulare
• Assenza di abuso alcolico
Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980;55:434-8
DEFINIZIONE
Steatoepatite = la complicanza
necrotico-infiammatoria della steatosi
(più frequentemente macrovescicolare)
Può essere associata ad una fibrosi di
vario grado
Steatosi
Degenerazione balloniforme
Inflammazione lobulare con abbondanza di
polimorfonucleati
Fibrosi inizialmente localizzata nella regioni
perisinusoidali della zona acinare 3
Corpi di Mallory comuni, ma non necessari
Megamitocondri + una variabile quantità di
ferro possono essere presenti
Brunt EM. Clin Liver Dis. 2002;6:399
ISTOLOGIA
CV: vena centrolobulare
Adams LA et al. JAMC 2005; 172:899
B: degenerazione balloniforme
N: infiltrato neutrofilo
MH : corpi ialini di Mallory
NAFLD: fisiopatologia
Insulinoresistenza
Obesità
Diabete
Steatosi
Steatosi benigna
?
NASH
Patogenesi: ipotesi dei due “hit”
Day CP, James OFW. Gastroenterology 1998; 114:842
s
Stre
s os
resi
lino
Ins u
s ida
Steatosi
tivo
za
st e n
Fegato sano
1° hit
2° hit
Steatoepatite non
alcolica (NASH)
Patogenesi: four-step model
Wanless IR, Shiota K. Semin Liver Dis 2004; 24:99–106
1° step steatosi - facilitata dall’insulina
2° step necrosi - indotta dalla lipo-tossicità intracellulare
o dalla perossidazione lipidica
3° step rilascio di abbondante quantità di lipidi dagli
epatociti nell’interstizio → insulto infiammatorio alle
vene epatiche
4° step ostruzione venosa con conseguente collasso →
formazione di setti fibrosi e cirrosi
NASH: quanto è frequente?
NASH: prevalenza
Non è ben definita per:
1. Assenza di sintomi
2. Diversa metodologia usata nei vari studi:
riscontri autoptici, riscontri bioptici in centri
di riferimento
3. Scarsità numerica delle coorti valutate
4. Follow-up relativamente breve
Prevalenza 2-5% (studi autoptici)
Ground KE. 1984 - Sanyal AJ. 2002 - Larrey D. 2003
NASH: storia naturale
Non ben definita
• Studi su serie di biopsie aventi lo scopo di
determinare la progressione istologica nei
differenti stadi
• Studi di coorte aventi lo scopo di stabilire
l’esito clinico
NASH: corso istologico
Autore N° Pz.
F.U.
Progredita
Stabile
Migliorata
Harrison
(2003)
22
5.7 anni
32%
50%
18%
Fassio
(2004)
22
4.3 anni
32%
50%
18%
Adams
(2005)
103
3.2±3.0 anni
37%
34%
29%
NAFLD
NAFLD: stima di progressione
Steatosi
1-2% in 15-20 aa
Cirrosi
0% a 5 aa 12% > 8 aa
1.7% muore o necessita di OLT
per causa epatica (HCC incluso)
(Adams LA et al. 2005)
ma la Cirrosi Epatica NASH correlata .....
• Is a substantial risk for early HCC development
• Diagnosis of HCC often is made at first referral;
the tumor usually is large with multiple
localizations
• Patients who have obesity or diabetes are at risk
for HCC
• Given the epidemic of obesity and diabetes, the
incidence of NASH-related HCC is expected to
increase
Bugianesi E. Clin Liver Dis. 2007;11:191-207
Caso clinico
M. T. A. donna ispanica – 10.05.50
Motivo del parere specialistico epatologico:
ipertransaminasemia persistente non virus,
non alcol correlata
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
E.O.
soffio sistolico 1/6
PA: 160/80
BMI: 32
AST
U/L
76 (1.5x)
ALT
U/L
61 (1.5x)
gGT
U/L
222 (6x)
• Gentilizio: madre ipertesa – padre † per cirrosi epatica
• Stile di vita: regolare (astemia)
• Scolarità: laurea in giornalismo
• Gravidanza: una (1 figlio vivente, sano)
• Lavoro: assistente domiciliare (in Italia dal 1996)
• 1997 epatite acuta da HAV (H Busto A.)
• 1998 isterectomia + salpingectomia + ovariectomia
• Non assume farmaci né prodotti erboristici
• APP: dal febbraio 2004 alterazione di AST, ALT, gGT
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
•
•
•
•
•
Emocromo: normale
Tiroide: normale
Assenti marcatori di autoimmunità
Assenti marcatori di celiachia
Ecografia epatica: epatopatia cronica –
calcolosi colecisti
Bilancio del ferro
•
•
•
•
Sideremia
Transferrina
Sat. Transfer.
Ferritina
224 μg/dL (v.n. 59-147)
280 mg/dL (v.n. 200-400)
56%
(v.n. 30-40)
815 ng/mL (v.n. 20-300)
M. T. A. ispanica di 57 anni
•
•
•
•
•
Ipertransaminasemia
gGT ↑↑ (6X)
BMI 32
Generica diagnosi ecografica di epatopatia cronica
Alterazione del bilancio del ferro
Findings on liver biopsy to investigate
abnormal liver function tests in the absence
of diagnostic serology.
Skelly MM, James PD, Ryder SD
J Hepatol. 2001; 35:195-199
397 pz consecutivi con persistente alterazione dei
tests di funzionalità epatica, definita come aumento
> 2 x u.n.l. di ALT, gGT o fosfatasi alcalina da
almeno 6 mesi
Fegato Normale
6%
Alcol
3%
PBC & PSC
2%
Epatite
Autoimmune
2%
Farmaci
8%
Altre
12%
Steatosi
32%
NASH
34%
M. T. A. ispanica di 57 anni
9 Ipertransaminasemia
9 gGT ↑↑ 6X
• BMI 32
• Generica diagnosi ecografica di epatopatia cronica
• Alterazione del bilancio del ferro
BMI elevato e Fegato grasso
257 pz con LFTs alterati → ecografia epatica
(67 controlli, 66 obesi, 69 forti bevitori, 55 obesi+forti bevitori)
100
80
60
94,5%
40
76%
46%
20
16%
0
Controlli
Forti Bevitori
Obesi
Forti bevitori
obesi
Bellentani S, et al. Ann Intern Med. 2000;132:112
Il tipico paziente italiano con “non-alcoholic fatty
liver disease” è un giovane maschio, obeso, non
diabetico, con una incidenza variabile di dislipidemia
e iperinsulinemia
Loguercio C, et al. Dig Liver Dis. 2004;36:398-405
Diagnostica per immagini:
Ecografia Epatica
Fegato sano
Fegato steatosico
Ecografia Epatica
↑BMI
• ↓Sensibilità e Specificità con↑BMI
sensibilità variabile da 49% a 100%
specificità variabile da 75% a 95%
• ↑ Sensibilità con una più elevata
infiltrazione grassa (diagnosi ottimale
quando la steatosi > 33%)
Modalità
Sensibilità
Specificità
Ecografia
49%-89%
75%-100%
Ecografia + mdc
100%
100%
TAC
54%-93%
95%
RMN +
Spettroscopia
Non
Non
disponibile disponibile
RMN +
Elastografia
98%
88%
Fibroscan
87%
81%
Commenti
Identifica solo la steatosi
Piccoli studi preliminari –
Potenzialmente utile nella
NASH
>30% Steatosi
NASH non distinguibile
Accuratezza elevata se
steatosi > 30%
Accuratezza buona per
steatosi
Solo studi preliminari
Per fibrosi stadio 4
Non differenzia NASH –
Accuratezza sconosciuta
negli obesi
da Torres DW & Harrison SA. Gastroenterology 2008;134:1682
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
…… e il bilancio del ferro alterato
?
NAFLD - ruolo del ferro
In molti pazienti con NAFLD vi è un pattern di
Ma….. i dati clinici, istologici, e biochimici
laboratorio di sovraccarico di ferro
non correlano con lo stato del ferro
• Ferritina: ↑ nel 20% – 50% dei pazienti
Marchesini G, et al. Diabetes. 2001; 50:1844
Chitturi S, et al. Hepatology 2002; 36:142-9
• Saturazione della trasferrina: ↑ (> 55%) nel 5% –
10%.
Iperferritinemia
è un marker di severo danno
istologico
Chitturi S, et
al. Hepatology
- Bugianesi
E, 39:179
et al. Hepatology 2004
Bugianesi
E, et al.2002
Hepatology
2004;
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
Altri fattori di rischio per
NAFLD/NASH
?
NAFLD: prevalenza varia con l’etnia
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
45%
33%
24%
Ispanica
Bianca
Nera
Browning J, et al. Hepatology 2004; 40:1387
NAFLD e Sesso
45%
40%
35%
30%
45% 45%
25%
20%
42%
24%
15%
24% 24%
Maschi
Femmine
10%
5%
0%
Ispanici
Bianchi
Neri
prevalenza varia con il sesso solo nella razza bianca
Clark JM et al. 2003
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
Ha una insulino-resistenza
HOMA
102 X 34.5 = 8.68
405
Come valutare l’insulino-resistenza
Homeostatic Model Assessment (HOMA)
è un metodo per testare la funzione ß-cellulare e
l’insulino-resistenza (IR) mediante i valori della
glicemia basale e dell’insulina o del C-peptide
glicemia basale (mg/dl) x insulinemia (mU/ml)
405
glicemia basale (mmol/l) x insulinemia (mU/ml)
22.5
M. T. A. ispanica, obesa di 57 anni
Ipertransaminasemia
gGT ↑↑ 6X
HOMA ↑
Generica diagnosi ecografica di epatopatia cr.
Diagnosi più probabile: NAFLD
Altre considerazioni?
M. T. A. : è a rischio per NASH?
• Sono presenti indicatori di rischio per NASH ?
• Come confermare la diagnosi di NASH ?
• NASH quanto è importante?
• Esiste una terapia?
È a rischio per la presenza di
NASH?
NASH
Fattori di Rischio
• Sesso ed età: femminile (83% vs 65%) - quinta e
sesta decade (Shet SG, et al. Ann Intern Med 1997;126:137)
• Obesità: 18.5% degli obesi vs. 2.7% nei soggetti
normo-peso (Adams LA, et al. CMAJ 2005;172:899)
• Grande obesità con diabete: 50% (Silverman JF,et al.
1989; Wanless IR, et al. 1990)
• La sindrome metabolica:
– OR per NASH di 3.2
– OR per fibrosi avanzata di 3.5
(Marchesini G, et al. Hepatology 2003; 37:917)
A clinical scoring system for predicting
nonalcoholic steatohepatitis in morbidly
obese patients
Campos GM, et al. Hepatology 2008
Fattore predittivo
OR
ipertensione
2.4
diabete di tipo 2
2.4
sleep apnea
4.0
AST > 27 IU/L
2.9
AST > 27 IU/L
3.3
razza non-Nera
8.4
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
Donna, obesa, 57 anni
È a rischio per NASH
Biopsia epatica?
Rischia davvero una fibrosi avanzata?
NAFLD: chi rischia una fibrosi severa?
Fattore di Rischio
Odds Ratio (95% CI)
Età > 45 anni
5.6
X
Obesità
4.3
X
Rapporto AST/ALT > 1
4.3
X
Diabete Mellito di tipo 2
3.5
Angulo P. N Engl Med 2002; 346:1221
Predictors of cirrhosis in Hispanic patients
with nonalcoholic steatohepatitis.
Alzini WM, Regev A, Molina EG, Schiff ER
Dig Dis Sci. 2006; 51:1725-9
Predittori di Cirrosi NASH-correlata:
Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology.
•
•
•
•
variano secondo il background etnico
Età: predittore indipendente per entrambi i gruppi
AST/ALT ratio: predittore solo per gli ispanici
Diabete Mellito: predittore solo per i non-ispanici
M. T. A. ispanica n. 10.05.50
Come confermare la diagnosi di
NASH ?
Biopsia epatica indispensabile?
Qual’è il ruolo della biopsia epatica
nella malattia epatica grasso correlata?
Pro
•
•
•
•
Esclude altre malattie epatiche
Distingue la NASH
Stima la prognosi
Valuta la progressione
Contro
• Prognosi buona
• Mancanza di terapia specifica
• Rischio e costi associati
Biopsia Epatica: errore di campionamento
• Distribuzione non uniforme delle lesioni
istologiche nel parenchima epatico → staging
inaccurato
(Ratziu V, et al. 2005)
• Variazione di uno stadio della fibrosi nel 24%–
37% delle biopsie
(Mendez P, et al. 2003)
BIOPSIA di M.T.A.
Epatite cronica moderata ad evoluzione
cirrogena con steatosi micro-macrovacuolare
Brunt score: grading 2 – staging 3
Grading - infiammazione
(Brunt EM et al. 1999)
Grado 1
Fino al 66%
Occasionale
Grado 2
Di ogni grado
Presente
Grado 3
Panacinare
Presente
assente/lieve
lieve/moderata lieve/moderata
Steatosi
Balloning
Infiammazione
• Lobulare Polimorfonucl. Polimorfonucl. Polimorfonucl.
negli acini e
negli acini ±
negli acini ±
linfociti
fibrosi pericell. perisinusoidale
+ fibrosi
pericellulare
• Portale
Staging - fibrosi
(Brunt EM et al. 1999)
Stadio 1
Perisinusoidale e
pericellulare
della zona 3
focale o diffusa
Stadio 2
Perisinusoidale e
pericellulare
della zona 3
+
fibrosi
periportale
focale o diffusa
Stadio 3
Stadio 4
Perisinusoidale e
pericellulare
della zona 3
+
fibrosi
periportale
+
fibrosi a ponte
focale o diffusa
Cirrosi
Esiste una terapia?
Terapia NASH
• Controllo dei sottostanti fattori metabolici
di rischio
• Abolizione dei fattori che promuovono la
malattia epatica (p.e. alcol, farmaci, ecc.)
• Terapia specifica per la NASH
Insulino-sensibilizzanti
Metformina
Pioglitazone
Rosiglitazone
Insulinoresistenza
Insulino
senibilizzanti
Es. fisico
↓peso
Ipolipemizzanti
Iperlipemia
Farmaci ipolipemizzanti
Fibrati (p.e. gemfibrozil)
Statine
Anti-ossidanti
Vitamina E
Betaina
Flebotomia
Stress ossidativo
Antiossidanti
Anti-TNF
Endotossine
Anti-TNF
Pentossifillina
Adiponetina
NASH: terapia farmacologica
Al momento, al di fuori di trials clinici,
nessuna terapia farmacologica può
essere raccomandata.
Take Home Messages
• NASH è la complicanza necrotico-infiammatoria
della steatosi
• Donne obese e/o diabetiche di età > 45 anni sono a
maggior rischio
• Diagnosi è solo istologica, ma la biopsia epatica
deve essere contestualizzata ed individualizzata
• Terapia è, attualmente, limitata a:
– Calo ponderale
– Esercizio fisico
– Controllo dei fattori metabolici di rischio
Il Futuro ………….
• Diagnosi non invasiva
• Terapia farmacologica
• Quale screening per HCC nei pazienti
con “cirrosi NASH-correlata”