Scarica l`allegato

Obj100
Una possibilità futura di terapia farmacologica della steatosi epatica e
della steatoepatite: gli agonisti dei recettori del peptide1 glucagonosimile
Premessa
La steatosi epatica è una condizione patologica ad eziopatogenesi non ancora ben conosciuta,
caratterizzata dall’accumulo di grassi (trigliceridi) negli epatociti. E’ comunque evidente la sua
correlazione con l’insulino-resistenza, l’obesità e la sindrome metabolica. Da qualche decennio
la classificazione nosografica distingue, nell’ambito della definizione comune di steatosi epatica
non alcolica (Non Alcoholic Fatty Liver Disease=NAFLD), la steatosi epatica semplice (SES) e
la steatoepatite (Non Alcoholic Steatohepatitis =NASH), in cui all’accumulo di grassi si
associano l’infiammazione e la necrosi epatocellulare (15-20% dei casi di NAFLD).
Sigle
SES
NAFLD
NASH
GLP-1Ras
Steatosi epatica semplice
Non Alcoholic Fatty Liver Disease
Non Alcoholic Steatohepatitis
glucagon-like peptide-1 receptor agonists
La NAFLD ha visto raddoppiare la sua prevalenza negli ultimi
20 anni e in alcune aree
geografiche, ad esempio Estremo Oriente e America Latina, è attualmente la più frequente
malattia cronica del fegato.
La NASH ha assoluta rilevanza clinica, perché, a differenza della SES, può assumere carattere
evolutivo e nel 10-15% dei casi progredire sino alla cirrosi, alla grave insufficienza epatica e
all’epatocarcinoma.
La terapia della SES e della NASH si basa su provvedimenti dietetici e sull’esercizio fisico. Sino
ad oggi sono stati talora adoperati alcuni farmaci senza alcuna documentazione di una reale
efficacia:
•
acido ursodesossicolico, che riduce inizialmente i livelli delle transaminasi seriche e
della γ–GT, ma non migliora l’infiammazione e la necrosi;
•
antiossidanti (vitamina E, acetilcolina, silibina);
•
farmaci (metformina, glitazoni) che riducono l’insulino-resistenza;
•
antifibrotici (colchicina);
•
farmaci (pentossifilina) con azione inibente sul tumor necrosis factor-α (TNF- α).
Una prospettiva di terapia efficace della NAFLD, anche se di eventuale possibile impiego non a
breve termine, è costituita dagli agonisti del recettore del peptide1 glucagono-simile
(glucagon-like peptide-1 receptor agonists=GLP-1Ras), che costituiscono una classe di farmaci,
di cui alcuni sono già in commercio in Italia per la terapia del diabete mellito di tipo2 (DM2). Il
GLP-1 è
un’incretina, cioè un ormone secreto dalle cellule di Langherans,
che stimola la
secrezione insulinica in risposta ai pasti e il rilascio dell’insulina, sopprime la secrezione del
glucagone e riduce l’appetito, abbassando i livelli glicemici.
Il messaggio
Nell’ottobre 2014 Wang et al. hanno pubblicato sul World Journal
of Gastroenterology
una
revisione motivata da una metanalisi di 12 trial clinici eseguiti su pazienti con DM2 o con
obesità, che ha dimostrato come i GLP1-Ras riducano in misura statisticamente significativa i
livelli delle transaminasi seriche; questo effetto viene riferito a un’azione complessa e articolata
sia sul metabolismo lipidico sia sull’infiammazione e ciò crea la speranza di una possibile
terapia farmacologica della NAFLD, in particolare della temibile NASH. Nella revisione sono stati
presi in considerazione i dati derivanti, oltre che dagli studi clinici già ricordati per la terapia del
DM2 e dell’obesità, da molti studi in vitro e sugli animali.
Per approfondire
GLP1-Ras e metabolismo dei lipidi. In uno studio di confronto con la metformina è stato
documentato che il trattamento con exenatide per 3 o più anni di pazienti con DM2 ha ridotto i
valori della trigliceridemia del 12%, della colesterolemia totale del 5% e della colesterolemia
LDL del 6%; ha inoltre incrementato i valori della colesterolemia HDL del 24%. Tutti questi
risultati hanno alta significatività statistica. Più cause possono in via ipotetica concorrere a
determinarli:
•
attivazione
dei
recettori
α
della
proliferazione
perossisomale
(peroxisome
proliferator-activated receptors = PPARα) sulla superficie delle cellule epatiche con
conseguente ridotta sintesi dell’apolipoproteina C, degradazione dei grassi nel
plasma e rimozione dei trigliceridi dagli epatociti;
•
incremento della sensibilità all’insulina e della sua secrezione;
•
ritardo dello svuotamento gastrico.
GLP1-Ras e tessuto adiposo. I GLP1-Ras determinano:
•
riduzione della circonferenza addominale;
•
riduzione del grasso viscerale e sottocutaneo;
•
riduzione del contenuto lipidico intraepatico.
Questi effetti sono correlabili a numerosi e complessi meccanismi metabolici e sono confermati
anche da studi di confronto con altri farmaci antidiabetici (insulina glargine, glimepiride).
Effetti diretti dei GLP1-Ras sugli epatociti.
a) GLP1-Ras e steatosi. In vitro i GLP-1Ras contribuiscono a modulare il percorso
intracellulare del segnale insulinico, riducono la steatosi epatica e proteggono gli
epatociti dalla morte cellulare correlata all’accumulo di acidi grassi. Nel topo
obeso
frenano
la
all’insulina. Nell’uomo
steatosi
epatica
per
il
miglioramento
della
sensibilità
sembrano avere un ruolo anche nell’arrestare l’evoluzione
della steatosi verso forme più
aggressive di NAFLD.
b) Effetti dei GLP1-Ras sulla fibrosi e la morte cellulare. Gli effetti favorevoli dei
GLP-1Ras sulla fibrosi epatica e la morte degli epatociti hanno numerose evidenze
sperimentali:
•
il trattamento con GLP-1Ras riduce
i livelli plasmatici ed epatici del fattore della
crescita fibroblastica 21 (FGF21), che sono più alti della norma nei pazienti obesi e
con NAFLD;
•
in topi resi diabetici e obesi e in pazienti con DM2 la terapia di combinazione
pioglitazone/exenatide riduce i livelli di FGF21 in misura maggiore rispetto alla
monoterapia con pioglitazone;
•
in 3 su 8 pazienti con DM2 e NAFLD, dopo 28 settimane di terapia con exenatide, è
stata rilevata con esami istobioptici la riduzione della fibrosi epatica;
•
con studi istobioptici è stato dimostrato che i GLP1-Ras sono utili nella prevenzione
della morte degli epatociti sia per necrosi sia per apoptosi.
GLP1-Ras e infiammazione.
Sono presenti in letteratura molti dati sulla correlazione tra
GLP1-Ras e indici o mediatori dell’infiammazione. E’ documentato che
•
i GLP1-Ras riducono l’espressione di Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) in colture di
cellule miocardiche di ratti neonati trattate con glucosio in elevata concentrazione ed
exendina-4 in differenti concentrazioni;
•
l’infusione di GLP1 in pazienti con DM2 determina una significativa riduzione di
Interleuchina-6 (IL-6) in circolo a 120 e 180 min.
I valori di IL-6 sono di norma aumentati nei soggetti obesi e insulino-resistenti. Il TNF-α e
l’IL-6 sono i principali fattori che influiscono sulla sintesi della Proteina C-reattiva (PCR) che
notoriamente è un marker sensibile dell’infiammazione ed è molto impiegato in clinica per
monitorare il grado dell’infiammazione. In un’analisi retrospettiva di 110 pazienti obesi con
DM2 trattati con liraglutide i livelli serici medi di PCR si sono ridotti per un tempo medio di 7,5
mesi. Diversi regimi di trattamento con exenatide di pazienti affetti da DM2 hanno ridotto del
61% (dato ad alta significatività statistica) i valori della PCR ultrasensibile, a differenza di
quanto avvenuto con l’insulina glargina. Anche la combinazione exenatide/metformina si è
rivelata capace di ridurre i valori della PCR ultrasensibile.
Sono descritte numerose correlazioni anche tra GLP1, GLP1-Ras e altri mediatori solubili o
cellulari dell’infiammazione
(chemochine, macrofagi) e interferenze favorevoli dei GPL1-Ras
sulle vie di trasduzione del segnale infiammatorio.
Note conclusive
Nella revisione di Wang et al. le documentazioni che inducono a sostenere la possibilità dei
GLP1-Ras di influire favorevolmente sulla NAFLD sono davvero numerose; così come numerosi
sono i chiarimenti sui meccanismi con i quali i GLP1-Ras possono prevenire o modificare gli
aspetti anatomoclinici fondamentali della NAFLD (la steatosi e per la NASH anche la necrosi
cellulare e l’infiammazione). Per questa sintesi si è dovuta effettuare perciò un’ampia
selezione, cercando di dare maggior risalto ai dati, che sono stati ritenuti di maggior interesse
per i clinici e di maggior peso per sostenere la potenziale efficacia dei GLP1-Ras nel
trattamento della NAFLD. Naturalmente questa
ipotesi necessita ancora di studi clinici
controllati con l’end point specifico (e non surrogato di studi per il
trattamento del DM2 e
dell’obesità) di valutare gli effetti dei GLP1-Ras sulla NAFLD e in particolare sulla NASH.
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on non-alcoholic fatty liver disease and inflammation.
Wang XC, Gusdon AM, Liu H, Qu S
World J Gastroenterol. 2014 Oct 28;20(40): 14821-30.
Mario Visconti
Parole chiave: NAFLD, NASH, GLP-1Ras