Terapia antitrombotica nelle SCA

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Cuore Morgagni
Morgagni
PEDARA
PEDARA -- CT
CT
Terapia antitrombotica nelle SCA
Dr.
Dr. N.
N. Messineo
Messineo
La placca vulnerabile:
elemento chiave nella fisiopatologia delle SCA
• Placca con stenosi non necessariamente
severa
• Core lipidico bene rappresentato
• Cappuccio fibrotico sottile
Erosione
dell’endotelio
Sindrome coronarica acuta
Rottura del
cappuccio
fibroso
Dolore toracico
Sindrome coronarica acuta
No ST Elevation
NSTEMI
Angina instabile
ST Elevation
Infarto miocardico
IMA non Q
IMA Q
TERAPIA ANTIPIASTRINICA
• Aspirina
• Tienopiridine
Ticlopidina
Clopidogrel
• Inibitori 2B/3A
Tirofiban
Abciximab
Eptifibatide
(Aggrastat)
(Reopro)
(Integrilin)
Farmaci antiaggreganti: aspirina
• Aspirina - meccanismo
– Acetila in modo irreversibile la cicloossigenasi
– Inibizione permane per ~10 giorni (emivita
piastrinica)
• Aspirina - limiti
– Non inibisce l’aggregazione indotta da agenti che
non utilizzano il metabolismo dell’AA
– Ipersensibilità e “resistenza”
– Sanguinamenti gastrointestinali
Farmaci antiaggreganti: aspirina
•
Classe I
La terapia
antiaggregante deve essere
somministrata prontamente. L’aspirina costituisce il farmaco di
prima scelta, deve essere somministrata il prima possibile
rispetto all’inizio dei sintomi e deve essere assunta
indefinitamente. (Livello di evidenza: A)
•
Dose iniziale: 160 mg (livello di evidenza A) - 325 mg
(livello di evidenza B), seguita da 75-160 mg al giorno per via
parenterale o enterale.
Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine
Ticlopidina e Clopidogrel
– Inibiscono in modo irreversibile e selettivo il
P2Y, recettore piastrinico per l’ADP
– Sono profarmaci (latenza d’azione anche di
più giorni)
Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine
Ticlopidina: indicazioni
•
Prevenzione secondaria a lungo termine di eventi
cardiovascolari in alternativa all’ASA in caso di
intolleranza a quest’ultima
Prevenzione di occlusione di by-pass e stent
Ticlopidina: effetti collaterali
Disturbi gastrointestinali
Neutropenia 2,8%
Neutropenia grave 0,8%
Porpora
trombotica
trombocitopenica
potenzialmente letale
rara
ma
Clopidogrel: Indicazaioni
• IMA recente, stroke recente, arteriopatia periferica
– In questi Paz. il PLAVIX ha mostrato di ridurre la frequenza di
nuovo stroke ischemico, nuovo IMA ed altre cause di morte
vascolare.
• Sindrome coronarica acuta
– Nei pazienti con angina instabile/ed IMA non Q (sia quelli
trattati con solo terapia medica che in quelli sottoposti a PCI
con o senza stenting, e BAC) il PLAVIX ha mostrato di ridurre la
frequenza di morte cardiovascolare, IMA, stroke e di angina
refrattaria
1. Clopidogrel Prescribing Information, US, January, 2003.
Farmaci antiaggreganti: Tienopiridine
Clopidogrel: indicazioni
In aggiunta all’ASA nelle SCA non STE
Prevenzione di occlusione di by-pass e stent
Clopidogrel: effetti collaterali
Disturbi gastrointestinali
Disturbi della crasi ematica
Sanguinamenti
Meccanismo d’azione delle GP 2B-3A
Inibitori glicoprotenie 2/B 3/A
differenze tra i vari farmaci
• Abciximab:
Abciximab
anticorpo monoclonale diretto contro il complesso
glicoproteico GP IIbIIIa
Emivita breve ma forte legame con il recettore
(settimane). Aggregazione piastrinica torna alla normalità
dopo 48-72 ore
• Eptifibatide: Antagonista peptidico della sequenza RGD
del fibrinogeno. Azione rapida (5 min) - Emivita 2-3 h –
Recupero completo dell’ aggregazione a 4 h
• Fibani:
Fibani Composti non peptiditici che inibiscono in modo
competitivo il complesso GP IIbIIIa. Azione rapida (5
min) - Emivita 2-3 h – Recupero completo dell’
aggregazione 4 h
Inibitori glicoproteine 2/B 3/A
indicazioni delle linee guida
IMA STE
• Class IIa
•
E’ ragionevole iniziare il trattamento con abciximab
precocemente prima di PCI primaria (con o senza
stenting) in pazienti con STEMI. (Livello di evidenza: B)
Class IIb
La terapia con tirofiban o eptifibatide può essere
considereta prima di PCI nei pazienti con STEMI. (Livello
di evidenza: C)
Inibitori glicoproteine 2/B 3/A
indicazioni secondo le linee guida
•
SCA NSTE
L’Abciximab, in aggiunta ad ASA ed eparina, è
indicato nei Paz. in cui è stata pianificata una
strategia invasiva nelle prime 24 ore e può
essere somministrato poco prima della PCI.
Classe I livello di evidenza A
• L’Abiciximab non è indicato nei Paz. non
avviati ad una strategia invasiva. Classe III
livello di evidenza A.
Inibitori glicoproteine 2/B 3/A
indicazioni secondo le linee guida
SCA NSTE
• Class IIa
Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA ed Eparina, sono
indicati, nei Paz. ad alto rischio che NON seguono una strategia
invasiva (Livello di evidenza: A)
Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA, Eparina e Clopidogrel,
sono indicati, nei Paz. che seguono una strategia invasiva (Level of
Evidence: B)
• Classe IIB
Eptifibatide o tirofiban, in aggiunta ad ASA, Eparina, sono indicati,
nei Paz. che non sono ad alto rischio e che NON seguono una
strategia invasiva (Livello di evidenza: A)
Stratificazione del rischio nelle SCA NSTE
Linee guida ESC
Pazienti giudicati ad alto rischio di progressione a IM o morte – Rischio acuto
Marker clinici
• Età
• Anamnesi positiva per precedente IM, BAC, diabete,
scompenso, ipertensione
Marker biochimici
• PCR, fibrinogeno, IL-6, BNP
Marker angiografici
• Estensione della malattia coronarica
• Placca ulcerata
Stratificazione del rischio nelle SCA NSTE
Linee guida ESC
Pazienti giudicati ad alto rischio di progessione a IM o morte – Rischio acuto
• Alterazioni dinamiche del tratto ST
• Aumento troponina
• Paziente con ischemia ricorrente
• Dolore toracico ricorrente
• Angina post-IMA
• Instabilità emodinamica
• Aritmie maggiori
• Diabete
TIMI Risk Score UA/NSTEMI
Rischio di morte o di IMA a 14 giorni
•
•
•
•
•
•
•
Età > 65 a.
> 3 Fattori di rischio CV
Stenosi coronarica > 50 %
Modifiche ST
> 2 episodi di angina < 24 h
ASA nei precedenti 7 giorni
Troponina positiva
Punteggio Timi Risk
Probabilità di eventi
0-1
3%
2
3%
3
5%
4
7%
5
12%
6-7
19%
Precauzioni nell’uso degli anti 2B/3A
• Piastrinopenia: evento molto grave specie
in corso di terapia con abciximab.
Necessita di monitoraggio della conta
piastrinica a 2 – 4 - 24 ore. Interrompere
l’infusione se piastrine < 100.000
• IRC se grave controndicazione, se
moderata ridurre i dosaggi
Terapia antitrombotica
nelle sindromi coronariche acute
•
Eparine non frazionate (ENF)
1. Eparina sodica 5000 U/ml uso ev
2. Eparina calcica (Calciparina 0,2 ml (5000 U) – 0,5 ml (12.500 U)
•
Eparine a basso peso molecolare (EBPM)
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Enoxaparina (Clexane 1000 – 2000 – 4000 – 6000 – 8000 U)
Dalteparina (Fragmin 2.500 → 10.000 UI aXa)
Nadroparina (Fraxiparina - Seleparina 0,3 – 0,4 – 0,6 - 0,8 – 1 ml)
Reviparina (Clivarina 1750 U - 4200 U – 6300 U)
Bemiparina (Ivor 2.500 – 10.000 U)
Parnaparina (Fluxum 3200 – 4250 – 6400 U)
Meccanismo di azione delle eparine
•Legame con antitrombina III
•Accelerazione dell’azione dell’antitrombina III
•Inattivazione del fattore IIa (trombina) (Azione anticoagulante)
•Inattivazione fattore IXa e fattore Xa (Azione antitrombotica)
•Nessuna azione litica sul trombo già formato
Meccanismo di azione dell’ eparina non frazionata
Meccanismo di azione dell’ eparina a basso peso
molecolare
Principali differenze tra ENF e EBPM
Caratteristiche
Peso molecolare
Unità saccaridiche
Attività antiXa/antiIIa
Legame proteine plasm.
Legame con l’endotelio
Interazione funzione piastrinica
Monitoraggio aPTT
Prevedibilità dell’effetto
Antidoto protamina
ENF
12.000-15.000
40/50
1/1
marcato
marcato
++++
necessario
no
++
EBPM
4.000-6.500
13/22
2-4/1
minimo o nullo
minimo o nullo
++
non necessario
si
+
Principali differenze tra ENF e EBPM
•Nuove Eparine: vantaggi
•Manegevolezza
•Maggiore prevedibilità dell’azione terapeutica
•Minore incidenza di piastrinopenia
•Rispetto all’ UFH maggiore efficacia senza maggiore
incidenza di sanguinamenti dimostrato nel trattamento
delle SCA non STE e del TEV
STEMI Linee guida ACC/AHA
Terapia eparinica in associazione alla terapia riperfusiva
Classe I
1. I Pazienti che vengono avviati a rivascolarizzazione percutanea o chirurgica
dovrebbero ricevere ENF. (Level of Evidence: C)
2. ENF dovrebbe essere somministrata per via venosa ai Pazienti sottoposti a
terapia riperfusiva con alteplase, reteplase, o tenecteplase con le seguenti
dosi: bolo di 60 U/kg (massimo 4000 U) seguiti da infusione di 12 U/kg/hr
(massimo 1000 U) mentenendo aPTT 1.5 - 2.0 volte il controllo (da 50 a 70
sec). (Level of Evidence: C)
3. ENF dovrebbe essere somministrata a pazienti trattati con fibrinolitici non
selettivi (streptokinasi, urokinasi) e che hanno un alto rischio di emboli
sistemici (IMA anteriore esteso, fibrillazione atriale, pregressi emboli,
trombosi LV). (Level of Evidence: B)
4. La conta piastrinica deve essere monitorata ogni giorno nei pazienti che
ricevono UFH. (Level of Evidence: C)
Class IIb
E’ ragionevole somministrare UFH e.v. ai Pazienti che sono stati riperfusi con
streptokinase. (Level of Evidence: B)
STEMI Linee guida ACC/AHA
Eparine a basso peso molecolare
Class IIb
L’uso di EBPM può essere considerato una accettabile alternativa all’ ENF
nei pazienti di età inferiore a 75 anni trattati con fibrinolitici, dopo aver
escluso significativa
insufficienza renale (creatinina > 2.5 mg/dL
nell’uomo o > 2.0 mg/dL nelle donne). Enoxaparina (30 mg IV bolus
seguita da 1.0 mg/kg SC ogni 12 ore fino alla dimissione) in combinazione
con dose piena di tenecteplase (Levello di Evidenza: B)
Class III
1. EBPM non dovrebbero essere usate come alternativa all’ ENF in
pazienti oltre 75 anni trattati con trombolisi. (Levello di Evidenza: B)
2. EBPM non dovrebbero essere usate come alternativa all’ ENF in
pazienti < 75 anni trattati con trombolisi che hanno significativa
disfunzione renale (Levello di Evidenza: B)
STEMI Linee guida ACC/AHA
Eparine in assenza di terapia riperfusiva
Classe I
ENF e.v (bolo di 60 U/kg, max. 4000 U IV; infusione di 12 U/kg/h, max. 1000 U/h) o
EBPM dovrebbero essere usate nei pazienti dopo IMA che sono ad alto rischio di
embolia sistemica (IMA anteriore esteso, AF, precedenti embolie, trombo in VS,
shock cardiogeno). (Level of Evidence: C)
Classe IIa
E’ ragionevole trattare i Pazienti con STEMI, non avviati a terapia riperfusiva e che
non hanno controindicazioni agli anticoagulanti, con UFH or con LMWH per almeno
48 ore. Nei pazienti che hanno condizioni cliniche che necessitano di prolungato
allettamento è ragionevole che il trattamento vada continuato fino alla completa
mobilizzazione. (Level of Evidence: C)
Classe IIb
La profilassi DVT con LMWH or con UFH s.c. (7500 - 12 500 U x 2) fino alla
completa mobilizzazione può essere utile ma l’efficacia di questa strategia non è
stata completamente dimostrata in quest’era di uso sistematico di aspirina e di
precoce mobilizzazione. (Level of Evidence: C)
Eparine e SCA senza ST sopra
Linee guida ESC
• Le LMWH rispetto al placebo determinano una riduzione a breve
termine e a lungo termine dei sintomi ischemici e dell’endpoint
composito di morte/AMI (livello di evidenza A)
• Le LMWH rispetto l’ UFH determinano un riduzione dell’endpoint
composito di morte/AMI senza un incremento degli effetti collaterali
(sanguinamento) (livello di evidenza A)
Enoxaparin vs Unfractionated Heparin in ACS
Meta-Analysis: No Pre-Treatment
Death/MI at 30 Days
Trial
Risk Ratio & 95% CI
INTERACT
ESSENCE
TIMI-11B
A to Z
SYNERGY
0
0.5
Favors
Enoxaparin
1
1.5
Favors
UFH
2
EPARINE in SCA non STE linee guida ESC
Riduzione a
breve
termine di
ischemia
Prevenzione
a breve
termine di
morte/IMA
Mantenimento
dei benefici
iniziali
Prevenzione Raccomada
a lungo
zione
termine di
morte/IMA
UFH
C
B
-
-
I
LMWH
A
A
A
C
I
Effetti indesiderati delle eparine
Sanguinamenti minori
Sanguinamenti maggiori
Piastrinopenia
Necrosi cutanee nel sito di iniezione
Reazioni allergiche
Aumento delle transaminasi
Osteoporosi
Piastrinopenia da Eparine
COME FARE LA DIAGNOSI?
• Emocromo + PTT, INR, D-dimero, ATIII, fibrinogeno e
striscio di sangue periferico.
• Test antigenici per la ricerca di anticorpi anti complesso
eparina-FP4
Conclusioni
• La trombosi intracoronarica è la causa principale
•
•
•
delle SCA
La combinazione di terapia antiaggregante ed
antitrombotica permette di ridurre la mortalità
ed il numero di eventi cardiovascolari
I migliori risultati si ottengono quando la terapia
medica è associata ad una strategia invasiva
È auspicabile che la ricerca fornisca dei farmaci
che abbiano un miglior profilo di tollerabilità e di
sicurezza