Infertilità endometriale

Infertilità endometriale:
definizione di un problema
Gallarate 2 aprile 2009
Dott.ssa Paola Monti
Divisione Ginecologia e Ostetricia
Azienda Ospedaliera S. Antonio Abate Gallarate (Va)

INFERTILITA’ è la condizione per la quale dopo 12 mesi
di rapporti sessuali non protetti la coppia non riesce a
procreare.

Nella razza umana la coppia fertile raggiunge il
concepimento dopo 2-3 mesi di rapporti (il tasso di
concepimento per ciclo è del 20-25%).

La sterilità è una condizione che riguarda il 10-15% delle
coppie in età riproduttiva.

In Italia ogni anno 500.000 coppie chiedono un consulto
per infertilità.
Infertilità endometriale
Cause di infertilità
femmi
nili
Infertilità endometriale
Tra le cause femminili di infertilità:
 40% mancanza di ovulazione;
 40% patologia tubarica, uterina, pelvica;
 10% malformazioni anatomiche o patologia tiroidea;
 10% cause inspiegate.
Infertilità endometriale

L’endometrio è la mucosa di rivestimento delle pareti della cavità
uterina.

Rappresenta solo l’ 1-3 % del peso dell’utero.

◦
◦

◦
◦
Regola importanti funzioni biologiche:
la mestruazione,
l’ impianto dell’embrione.
Una sua differenziazione o proliferazione abnorme può
determinare in ambito riproduttivo:
il fallimento del processo d’impianto embrionale,
l’interruzione di una gravidanza avviata.
Infertilità endometriale
Impianto della blastocisti

La sequenza di eventi in base ai quali la blastocisti si attacca
all’endometrio e vi si annida è un processo complesso dal punto di
vista endocrinologico e biomolecolare.

Un importante fattore limitante il successo riproduttivo è costituito
dal successo dell’impianto della blastocisti nell’utero.

Ciò dipende dalla corretta realizzazione di una complessa serie di
eventi endocrini, paracrini, autocrini che avvengono da un lato
nell’endometrio, dall’altro nella blastocisti
Infertilità endometriale
L’endometrio gioca un ruolo fondamentale nella genesi della
gravidanza:
 Contribuisce al trasferimento del liquido spermatico dalla cervice
uterina alle tube di Fallopio,
 Aiuta lo sviluppo di morula e blastocisti entro la cavità uterina,
 Provvede alla scarificazione della zona pellucida della blastocisti,
all’attacco ed impianto della zona free della blastocisti nella
mucosa, alla regolazione post impianto della crescita dell’embrione.
Come queste funzioni siano espletate è ancora in gran parte
sconosciuto, si tratta di evidenze spesso acquisite dagli studi di
embriologi dediti alle tecniche di IVF.
Infertilità endometriale
La discrepanza esistente tra l’ovulazione –fisiologica o indotta- ed il
tasso di impianto è sempre stato motivi di ricerca approfondita:

Perché l’80% delle donne anovulatorie riesce ad ovulare dopo
terapia ma meno della metà di esse ottiene la gravidanza?

Perché il tasso d’impianto/gravidico nelle donne che ricevono un
transfer di più embrioni qualitativamente perfetti è solo di circa il
50% ?

Perché il tasso d’impianto per embrione è inferiore al 20%?
Infertilità endometriale

L’impianto inizia con la
fecondazione dell’ovocita e
termina con la formazione dei
villi placentari primari,
secondari e di ancoraggio, cioè
con la costituzione di una
placenta strutturalmente e
funzionalmente matura:

Prima fase / preadesiva
 Seconda fase / apposizione,
adesione e penetrazione della
blastocisti
 Terza fase / placentazione
Infertilità endometriale

Uno dei fattori critici per il successo dell’impianto
dell’embrione è che l’endometrio sia recettivo per la
blastocisti.

L’endometrio è un tessuto per la maggior parte del tempo
refrattario all’impianto.

Esiste una finestra d’impianto endometriale cioè un
periodo temporalmente limitato nel quale l’endometrio
consente l’impianto della blastocisti: la sua durata nella
donna è di 3-4 gg, tra il 16° ed il 20° giorno del ciclo.
Infertilità endometriale
Modificazioni endometriali:
I.
II.
III.
Modificazioni morfologiche
Modificazioni delle molecole di adesione e dei loro
recettori
Secrezione di citochine
Infertilità andometriale
Modificazioni morfologiche:

Trasformazione secretiva delle ghiandole endometriali, edema e decidualizzazione dello stroma.

L’aumentata prominenza dei vasi viene considerata come una manifestazione dell’incrementato
flusso sanguigno in relazione all’edema.

L’edema stromale e la congestione vascolare sono le prime alterazioni morfologiche persistenti
dell’endometrio nel corso della gravidanza.

Entro la prima settimana di gestazione l’endometrio ad un’analisi ultrastrutturale si trova in uno
stato ipersecretorio: subisce caratteristiche modificazioni (dette di Arias Stella)

L’epitelio si ripiega e le cellule endoteliali si distendono e mostrano un citoplasma più chiaro,
alcune sviluppano nuclei grossi ed ipercromici-poliploidi.
Infertilità endometriale
Modificazioni delle molecole di adesione e dei loro recettori:
L’endometrio acquisisce la capacità di consentire l’adesione della
blastocisti mediante la comparsa di un pattern di integrine,
famiglia di recettori per le molecole di adesione.
La loro comparsa dipende dalla fase del ciclo ed è ormonalmente
regolata.
Infertilità endometriale
Secrezione di citochine:
L’endometrio è un tessuto capace di secernere grandi quantità di
citochine, importanti mediatori locali di numerosi eventi biologici tra i
quali l’infiammazione e probabilmente anche la mestruazione e
l’impianto.
 LIF – Leukemia Inhibitory Factor
 Interleukina 1
 Heparin Binding Epidermal Growth Factor
 Colony Stimulating Factor 1
Tali mediatori svolgono un ruolo fondamentale nell’ipotetico dialogo
biochimico fra endometrio ed embrione.
Infertilità endometriale
Le nostre conoscenze in questo
campo sono ancora limitate:

quali molecole sono prodotte
dalla blastocisti per attivare i
recettori
endometriali
e
viceversa?
 quali precisi ruoli ?
Argomento da approfondire per
la
conoscenza
del
concepimento e della sua
prevenzione.
Infertilità endometriale
Gli steroidi ovarici regolano la crescita e lo
sviluppo dell’endometrio (1)

Le cellule che costituiscono lo strato
ghiandolare endometriale sono sotto il controllo
di ormoni ovarici e si modificano durante le fasi
del ciclo mestruale: dalla fase proliferativa sotto
l’influenza estrogenica alla fase secretoria sotto
l’influenza progestinica.

Se non si verifica il concepimento la
produzione di estrogeni e progesterone
nell’ovaio diminuisce, il supporto ormonale per
l’endometrio sviluppato viene meno e l’intero
strato si sfalda in un processo noto come
mestruazione.

Se si verifica il concepimento l’endometrio
trasforma in decidua sede di impianto
produce hCG che stimola il corpo luteo
secernere progesterone onde evitare
mestruazione
Infertilità endometriale
si
e
a
la
Gli steroidi ovarici regolano la crescita e lo
sviluppo dell’endometrio (2)
Il progesterone tra gli ormoni sessuali è necessario
perché avvenga l’impianto della blastocisti (la
maggior parte delle modificazioni endometriali volte
a favorire l’impianto è guidata dal progesterone
maturazione secretiva dell’endometrio).
Secondario il ruolo degli estrogeni nel controllo della
recettività endometriale (limitato alla rigenerazione
post mestruale dell’endometrio ed alla stimolazione
in esso della formazione dei recettori per il
progesterone).
Elevati livelli di estrogeni e progesterone sono
addirittura dannosi per l’impianto.
Determinante
per
una
buona
preparazione
endometriale è la durata dell’esposizione agli
steroidi ovarici più delle concentrazioni stesse o del
rapporto fra loro.
Infertilità endometriale
Valutazione della recettività endometriale: tecnica ecografica (1)
Attraverso la tecnica ecografica transvaginale è possibile trarre
informazioni circa le alterazioni nella morfologia endometriale dovute
all’assetto ormonale:
Due aspetti ecografici dell’endometrio cambiano durante il ciclo ovarico:
lo spessore e l’ecogenicità.
Lo spessore è cumulativo ed è dato dai due strati contrapposti:
l’endometrio aumenta di spessore durante la fase follicolare del ciclo
ovarico contemporaneamente alle aumentate concentrazioni di
estrogeni.
Infertilità endometriale
Valutazione della recettività endometriale:
tecnica ecografica (2)

Uno spessore endometriale inferiore a 5
mm si osserva di solito nella prima parte
della fase follicolare fino a circa la metà di
questa.

Al momento dell’ovulazione ci si attende
un quadro di iperecogenicità con uno
spessore di 10-14 mm.

Dopo l’ovulazione, in presenza di
progesterone, scompare l’aspetto a tripla
linea tipico della fase follicolare e compare
un’iperecogenicità endometriale di 13 mm
o più contemporaneamente alle alterazioni
secretive morfologicamente rilevabili.
Infertilità endometriale
Valutazione della recettività endometriale: tecnica ecografica (3)
Spessore endometriale = indice prognostico di impianto della
gravidanza?
Non univoco consenso nella pratica clinica.
Unico dato certo: uno spessore endometriale inferiore a 6 mm non è
compatibile con l’instaurarsi della gravidanza.
L’endometrio in cicli con concepimento -monitorati ecograficamentecontinua ad ispessirsi durante tutta la fase luteale del ciclo, evento
non evidenziabile in cicli senza concepimento.
Infertilità endometriale
Valutazione della recettività
endometriale:
tecnica istologica (1)
Infertilità endometriale

La biopsia endometriale è importante
nella valutazione della sua maturazione
ed impiegata per diagnosticare i difetti
della fase luteinica fin dal 1949.

La valutazione istologica dello sviluppo
endometriale in fase postovulatoria è
stata riassunta in un classico lavoro di
Noyes che correla le caratteristiche
istologiche dell’endometrio con le
variazioni della temperatura basale e
sviluppa dei criteri standardizzati per una
“datazione” tuttora utilizzati.

Variazioni istologiche descritte nella figura

Le mutazioni morfologiche presenti nella
prima settimana dopo l’ovulazione si
manifestano inizialmente nella
componente ghiandolare (mitosi,
vacuolizzazione basale e secrezione)
successivamente nelle variazioni stromali
(edema, reazione predeciduale e
infiltrazione leucocitaria).
Valutazione recettività endometriale:
tecnica istologica (2)

Si ha uno sviluppo endometriale NORMALE quando i dati istologici e cronologici
dell’endometrio sono concordanti nell’ambito di 2 giorni.

Quando differiscono per più di due giorni si dice che l’endometrio è FUORI FASE

Capire la corretta procedura per la biopsia è fondamentale qualora il trattamento
dovesse basarsi sui risultati della biopsia.

La reale sensibilità e specificità della biopsia quali sono?

Problematiche aperte: tecnica e tempi di biopsia, possibilità di variazioni
interpretative soprattutto in relazione a biopsie precoci e tardive, mancata sincronia
fra stroma ed epitelio.
Infertilità endometriale
Conclusioni:

Lo studio dell’endometrio rappresenta una tappa fondamentale nella diagnostica
della coppia infertile.

L’approfondimento delle conoscenze degli eventi determinanti l’impianto della
blastocisti aiuta nella comprensione del deficit endometriale, qualora si sia
individuato questo come possibile fattore causale.

La ricerca embriologica in ambito di IVF ha apportato notevoli passi avanti nella
conoscenza del ruolo endometriale in fase d’impianto così come la strumentazione
chirurgica per l’esecuzione di biopsia endometriale ha dato il proprio contributo nel
perfezionamento del prelievo bioptico stesso.

Non resta che attendere i risultati di questi settori di ricerca.
Infertilità endometriale
…grazie