Banna Giuseppe

Eventi avversi a breve e a lungo termine
dei chemioterapici antitumorali
in Oncologia
Giuseppe L. Banna
Oncologia, A.O. Cannizzaro Catania
[email protected]
Effetto collaterale vs. Evento avverso
• Un effetto collaterale è "qualsiasi effetto di un farmaco
che insorga a dosi normalmente impiegate nell'uomo e
che sia correlato alle proprietà farmacologiche del
farmaco". Gli elementi essenziali in questa definizione sono la natura
farmacologica dell'effetto, la non intenzionalità del fenomeno e che non
è indotto dall'overdose.
• Un evento avverso o esperienza è definito come
"qualsiasi evento medico avverso che si può presentare
durante il trattamento con un farmaco ma che non ha
necessariamente una correlazione di causa-effetto
con il trattamento". L'elemento essenziale è la coincidenza nel
tempo senza alcun sospetto di una relazione di causalità.
Evento avverso serio (SAE) – sec.FDA
Qualsiasi evento medico avverso che, per qualsiasi dose:
-metta in reale pericolo la vita del paziente
-richieda l'ospedalizzazione del paziente o prolunghi una
ospedalizzazione già avvenuta
-determini una persistente o significativa disabilità o
incapacità
-richieda intervento per prevenire un danno permanente
-provochi la morte
-provochi anomalia congenita
Common Terminology Criteria for AE - CTCAE
Obbligo segnalazione AE
• Compilare la “scheda cartacea” di segnalazione di
sospetta reazione avversa (DM 12/12/2003) e inviarla al
Responsabile di farmacovigilanza della propria struttura;
• compilare on-line la “scheda elettronica”.
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalità-di-segnalazione-dellesospette-reazioni-avverse-ai-medicinali
Ruolo della terapia di supporto
• Permettere un impiego efficace degli agenti antitumorali
• Ridurre o eliminare i sintomi e gli effetti collaterali
associati (potenzialmente letali)
• Preservare o migliorare la qualità di vita
• Permettere un trattamento ambulatoriale sicuro
Il punto di vista del paziente
Percezione del paziente della severità
degli effetti collaterali della chemioterapia
1983 1
1993 2
1995 3
1999 4
1.
Vomito
Nausea
Nausea
Nausea
2.
Nausea
Stanchezza
Alopecia
Alopecia
3.
Alopecia
Alopecia
Vomito
Stanchezza
4.
Ansia
Effetto sulla
famiglia
Stanchezza
Vomito
5.
Paura iniezione
Vomito
Paura di
iniezioni
Alterazioni
del gusto
1. Coates Eur J Cancer 1983
2. Griffin, Ann Oncol 1996
3. de Boer-Dennert M, Br J Cancer 1997
4. Lindley Cancer Pract 1999
Nausea e vomito
indotti da chemioterapia
CINV
Rilevanza clinica del problema
Nausea e vomito possono causare:
•
•
•
•
•
•
•
•
Squilibri idro-elettrolitici
Carenze nutrizionali
Anoressia
Complicanze polmonari ab ingestis, tosse
Riduzione della capacità di svolgere attività quotidiane
Ritardi o interruzioni della chemioterapia
Scarsa compliance (rilevante per terapie orali)
Peggioramento della qualità di vita
1. Bloechl-Daum, B. et al. J Clin Oncol; 24:4472-4478, 2006
2. Ihbe-Heffinger A, et al. Ann Oncol; 15; 526-536, 2004
Emesi e QoL
Fig 3. Proportions of patients reporting "no
impact on daily life" (NIDL) for nausea and
vomiting domains on day 6 postchemotherapy,
by treatment type
Fig 4. Impact of nausea and vomiting on patients'
quality of life: mean change in Functional Living
Index-Emesis (FLIE) items score from baseline
Bloechl-Daum, B. et al. J Clin Oncol; 24:4472-4478 2006
Emesi (durata e intensità) e QoL
Durata del vomito (n=52)
3-5 gg.
33%
Vomito
Nausea
1-2 giorni
19/35 (67%)
8/20 (40%)
3-5 giorni
16/17 (94%)
64/74 (87%)
Durata della CINV
1-2 gg.
67%
Durata della nausea (n=94)
1-2 gg.
21%
3-5 gg.
79%
Impatto sulla vita quotidiana
Intensità della CINV
Meno severa*
9/19 (47%)
22/36 (61%)
Severa**
26/33 (79%)
50/58 (86%)
*vomito fino a 2 episodi, nausea lieve
*vomito 3+ episodi, nausea moderata o severa
Ballatori E et al, Supportive Care in Cancer 2007; 15: 179-185
Percezione e realtà - HEC
Previsione vs. dato osservato
Grunberg S et al., Cancer 2004; 100: 2261-8
Percezione e realtà - MEC
Previsione vs. dato osservato
Grunberg S et al., Cancer 2004; 100: 2261-8
Principali cause di N&V in oncologia
• Chemioterapia (Chemotherapy-Induced Nausea
& Vomiting, CINV)
• Altri trattamenti
(es. radioterapia, chirurgia)
• Metastasi cerebrali
• Occlusione intestinale
• Alterazioni metaboliche
(es. ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia)
• Altri farmaci concomitanti
(es. oppioidi, antimicotici, antibiotici)
Potenziale emetogeno chemioterapici
Hesketh P, NEJM 2008;358:2482-94
Combo HEC & MEC e CT orale
Combinazioni
Chemioterapici orali
• Regimi HEC
• HEC
–
–
–
–
–
–
–
Cisplatino-based (≥50-70 mg/mq)
Mammella: A-based (AC, EC)
PEB
M-VAC
TEP, TAP, FEC, FAC, TAC
TIP
MOPP, ABVD, COPP
• Regimi MEC (per patologia)
– Mammella: CMF
– Colon-retto: FOLFOX, FOLFIRI,
Irinotecan-Cetuximab
– Polmone: Carboplatino-Paclitaxel, CAV
– Linfomi: CHOP, CVP
-
Procarbazina
• MEC
-
Temozolomide
Vinorelbina
Ciclofosfamide
Etoposide
Imatinib
Fattori di rischio per CINV
• Fattori legati al paziente
– Giovane età (<50 anni)
– Sesso femminile
– Scarso consumo di alcolici (≤ 44 gr/settimana)
– Anamnesi positiva per cinetosi o per nausea in gravidanza
• Fattori legati al trattamento
– Potenziale emetizzante del farmaco
– Dose, via di somministrazione, schedula di infusione
– Somministrazione contemporanea di chemioterapici
– Cicli di chemioterapia ripetuti e scarso controllo della CINV
durante cicli di chemioterapia precedenti
– L’incidenza di CINV acuta aumenta il rischio di CINV
ritardata e anticipatoria
Gralla RJ et al J Clin Oncol 1999;17:2971–2994. Hesketh PJ et al J Clin Oncol 1997;15:103–109.
Goedhals L et al Ann Oncol 1998;9:661–666.
Pisters KM et al. In: Principles and Practice of Supportive Oncology. Lippincott-Raven. 1998;165–177.
Neuropharmacology of
Chemotherapy-Induced Emesis
Slide presentata da Richard Gralla al
congresso ESMO 2008
Neurotrasmettitori implicati nella CINV
Sostanza P
Istamina
aprepitant,
fosaprepitant
Serotonina
Riflesso
dell’emesi
Endorfine
“-setron”
Acetilcolina
GABA
Dopamina
Es. metoclopramide, fenotiazine
Diemunsch P, Grélot L Drugs 2000;60:533–546.
Grunberg SM, Hesketh PJ N Engl J Med 1993; 329:1790–1796.
Hornby PJ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;280:G1055–1060.
Principali classi antiemetiche
Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale?
• Corticosteroidi
• Antagonisti serotoninergici
• Antagonisti NK1
Principali classi antiemetiche
Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale?
• Corticosteroidi
• Antagonisti serotoninergici
• Antagonisti NK1
La dose ottimale di desametasone
RCT (531 pts) su emesi acuta con cisplatino
5-HT3 + dosi diverse di desametasone
DEXAMETHASONE COMPLETE CONTROL:
DOSE LEVEL
VOMITING
COMPLETE CONTROL:
NAUSEA
4 mg
69%
61%
8 mg
69%
61%
12 mg
78%
66%
20 mg
83%
71% p<0.01*
IGAR, J Clin Oncol, 1998
Dexa red./Palo in emesi ritardata (AC)
• All women: met
breast ca; med age
52
• ENDPOINT: 5 DAY CR
– Non-inferior < 15%
• No nausea (delayed)
favored DEX (62% vs
55%); no diff in FLIE
(p=0.64) or side
effects
Principali classi antiemetiche
Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale?
• Corticosteroidi
• Antagonisti serotoninergici
• Antagonisti NK1
Antagonisti 5-HT3 in emesi ritardata
Meta-analisi di 10 studi randomizzati (N=4157) – JCO 2005
Gli antagonisti serotoninergici hanno un lieve
effetto sull’emesi ritardata quando aggiunti dopo
il giorno del trattamento, soprattuttto quando viene
impiegato anche il cortisone:
Il range del beneficio è tra il 2.6 e l’8.2%:
- 8.2% beneficio assoluto se no steroide (p=0.05)
- 2.6% beneficio assoluto se con steroide (NS)
Palonosetron in emesi ritardata
RCT: Palo+Dex vs. Gran+Dex in CDDP o AC/EC (N=1114)
Complete Control:
Palonosetron 0.75mg + Dexamethasone
Granisetron 40ug/kg + Dexamethasone
100% 75% -
NS
75.3%
73.3%
50% -
p = 0.0001
56.8%
p = 0.0001
51.5%
44.5%
40.4%
25% -
ACUTE
DELAYED
OVERALL
Dex: 16mg IV day 1, then 8mg IV (Cis) / 4mg PO (AC) days 2 & 3
Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115-124, 2009
Palonosetron in nausea ritardata
Saito et al. Lancet Oncol, 10; 115-124, 2009
Principali classi antiemetiche
Usiamo i farmaci di queste classi in modo ottimale?
• Corticosteroidi
• Antagonisti serotoninergici
• Antagonisti NK1
Aprepitant + Ondansetron* - HEC
Risposta completa: fasi acuta e ritardata – Ciclo 1
Percent of Patients
Hesketh PJ et al.,
052
J Clin Oncol 2003;
21: 4112-9
100
80
p<0.001
89% +11%
78%
60
p<0.001
75%
Poli-Bigelli S et al.,
Cancer 2003;054
97: 3090-8
100 p<0.001
80
+19%
56%
40
20
20
0
0
N=
Delayed
83% +15%
68%
60
40
Acute
Aprepitant
Control
259 869-acm
26052-54 S12 H1-A
260Feb.260
13, 2003
*Aprepitant 125 mg p.o. g1, 80 mg p.o. gg 2,3; Ondansetron 32 mg ev
g1; Desametasone 12/20 mg p.o. g1, 8/16 mg p.o. gg1-4
p<0.001
68%
+21%
47%
Acute
261
263
Delayed
260
263
869-acm 52-54 S12 H1-B Feb. 13, 2003
Hesketh PJ et al., J Clin Oncol 21: 4112-4119, 2003
Poli-Bigelli S et al., Cancer 97: 3090-3098, 2003
Aprepitant + Ondansetron* - MEC
Proporzione di pazienti senza vomito (ciclo 1)
Risposta completa: fasi acuta e ritardata – Ciclo 1
100
88%
90
80
70
60
+11%
77%
76%
81%
+17%
+12%
69%
59%
50
40
p<0.001
p<0.001
p<0.001
Giorni 1-5
Fase acuta
(Giorno 1)
Fase ritardata
(Giorni 2–5)
Braccio Aprepitant (n=433)
Braccio di controllo (n=424)
*Aprepitant 125 mg p.o. g1, 80 mg p.o. gg 2,3; Ondansetron 16 mg po
g1; (gg2,3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p.o. g1
Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. J Clin Oncol 2005;23:2822–2830.
Aprepitant + Ondansetron* - AC
Chemioterapia AC-basata
Aprepitant
regimen
Control
regimen
Overall
68.3%
52.9%
Acute phase
86.9%
76.0%
Delayed phase
70.4%
59.8%
Overall
62.8%
+15.7% 47.1%
Acute phase
84.3%
+11.8%
72.5%
Delayed phase
64.8%
+11.9%
52.9%
No vomiting
Complete response
*Aprepitant 125 mg p.o. g1, 80 mg p.o. gg 2,3; Ondansetron 16 mg po
g1; (gg2,3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p.o. gg2,3
Rapoport et al., Supportive Care Cancer 2010
Aprepitant + Ondansetron* - nonAC
Chemioterapia non AC-basata
Aprepitant
regimen
Control
regimen
Overall
83.2%
71.3%
Acute phase
96.5%
91.6%
Delayed phase
84.5%
73.9%
No vomiting
Complete response
Overall
73.9%
+8.4%
65.5%
Acute phase
93.4%
+5.3%
88.1%
Delayed phase
76.1%
+7.1%
69.0%
*Aprepitant 125 mg p.o. g1, 80 mg p.o. gg 2,3; Ondansetron 16 mg po
g1; (gg2,3 in controllo) Desametasone 12/20 mg p.o. gg2,3
Rapoport et al., Supportive Care Cancer 2010
Linee guida su emesi
Moderate
High
Group
Acute
CINV
Delayed
CINV
Acute CINV
5-HT3 RA
+ dexamethasone
MASCC
ESMO
5-HT3 RA
+ dexamethasone
+ aprepitant
Dexamethasone
+ aprepitant
(if Anthracycline/
Cyclophosphamide)
5-HT3 RA
+ aprepitant
+ dexamethasone
5-HT3 RA
+ dexamethasone
ASCO
NCCN
AIOM
5-HT3 RA
+ dexamethasone
+ aprepitant
5-HT3 RA
+ dexamethasone
+ aprepitant
± lorazepam
5-HT3 RA
+ dexamethasone
+ aprepitant
Dexamethasone
+ aprepitant
Dexamethasone
+ aprepitant
± lorazepam
Delayed
CINV
(if Anthracycline/
Cyclophosphamide)
Aprepitant
or
dexamethasone
5-HT3 RA
+ dexamethasone
± lorazepam
5-HT3 RA
+ dexamethasone
± lorazepam
(Selected patients)
5-HT3 RA
+ dexamethasone
+ aprepitant
±- lorazepam
(Selected patients)
+ dexamethasone
+ aprepitant
± lorazepam
12
Aprepitant
+ dexamethasone
(if Anthracycline/
Cyclophosphamide)
5-HT3 RA
+ dexamethasone
+ aprepitant
Delayed
CINV
Acute
CINV
Delayed
CINV
No routine
No routine
No routine
No routine
No routine
No routine
Dexamethasone
5-HT3 RA
+ dexamethasone
(if Anthracycline/
Cyclophosphamide)
Aprepitant
± dexamethasone
5-HT3 RA
+ dexamethasone
Acute CINV
Minimal
5-HT3 RA
or
dexamethasone
(if Anthracycline/
Cyclophosphamide)
5-HT3 RA
+ aprepitant
+ dexamethasone
Metoclopramide
+ dexamethasone
5-HT3 RA
+ dexamethasone
Low
Dexamethasone
Dexamethasone
± lorazepam
Prochlorperazine
± lorazepam
No routine
No routine
No routine
Metoclopramide
± lorazepam
Dexamethasone
(if Anthracycline/
Cyclophosphamide)
Dexamethasone
+ aprepitant
Dexamethasone
No routine
No routine
No routine
Linee guida – CINV acuta – Giorno 1
EMETIC RISK GROUP
High
Anthracycline +
Cyclophosphamide (AC)
Moderate (other than AC)
ANTIEMETICS
APR
OND 8 mg i.v./16 mg p.o.
GRA 1 mg i.v./2 mg p.o.
125 mg
PALO 0.25 mg i.v.
APR
OND 8 mg i.v./16 mg p.o.
GRA 1 mg i.v./2 mg p.o.
125 mg
PALO 0.25 mg i.v.
5HT3
5HT3
+
+
+
DEX
+
DEX
20-12
mg once se APR
DEX
+
8 mg once
+
DEX
PALO 0.25 mg i.v.
DEX
8 mg once
PALO +
Low
DEX
DEX
4 – 8 mg once
DEX
No routine prophylaxis
Minimal
5HT3 = serotonin receptor antagonist
DEX = DEXAMETHASONE
APR= APREPITANT
PALO = PALONOSETRON
The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer.
Ann Oncol 2010; www.mascc.org.
Linee guida – CINV ritardata – G. 2-4
EMETIC RISK GROUP
ANTIEMETICS
APR
80 mg
days 2-3+
5HT3
High
Anthracycline +
Cyclophosphamide (AC)
Moderate (other than AC)
DEX
8DEX
mg bid 3-4 days,APR
once if APR
+
APR
80 mg days 2-3
5HT3
+ DEX +
APR
DEX
8 mg days 2-3
PALO + DEX
No routine prophylaxis
Low
DEX
No routine prophylaxis
Minimal
DEX = DEXAMETHASONE
APR= APREPITANT
The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer.
Ann Oncol 2010; www.mascc.org.
Le linee guida & pratica clinica
Cambiamenti ed effetti attesi dall’edizione
delle linee guida MASCC/ASCO/NCCN/ESMO
• Corticosteroidi:
- lieve incremento dell’uso in HEC e MEC
- dose ottimale
• Antagonisti 5HT3:
- marcato decremento dell’uso per l’emesi ritardata
- incremento nell’uso di Palonosetron in HEC e MEC
• Antagonisti NK1:
- incremento nell’uso di aprepitant/fosa in HEC e MEC
• Costo totale:
- uguale o diminuito
Le linee guida & pratica clinica
Le linee guida migliorano il controllo dell’emesi?
Risultati di uno studio clinico
CONTROLLO COMPLETO DI NAUSEA E VOMITO
PRIMA di LG MASCC
(n = 100)
DOPO LG MASCC
(n = 100)
CDDP
54%
(95% CI 44-63)
81%
(95% CI 73-88)
L-OHP
53%
(95% CI 43-62)
83%
(95% CI 75-90)
Modified - O’Kane et al. Proc MASCC 2009
Courtesy of Bria E.
Controllo della CINV
Progressi negli ultimi 30 anni
Cisplatin (Highly Emetic)
“AC” Chemotherapy
5-day Complete Control:
100% -
85% 75%
60% 50%
75% -
50% 50%
50% -
25% -
0%
10%
1978
1988
1998
2008
No Useful Rx
HD-MCP + Dex
5-HT3 + Dex
All + NK1
Slide presentata da R. Gralla al congresso ESMO 2008
Courtesy of Bria E.
CIA e CIN
Anemia e Neutropenia
indotte da chemioterapia
ESA in Oncologia
Svantaggi:
Vantaggi:
-
↑ concentrazioni di Hb
-
↑ rischio di morte
-
↓ bisogno trasfusionale
-
↑ eventi TE
-
↓ fatigue
-
↑ PD (?)
-
↑ QoL (?)
Beneficio per il paziente:
-
Linee guida e raccomandazioni
-
Circostanze cliniche
-
Preferenze del paziente
Bohlius J et al. Lancet 2009
Ludwig H et al J Clin Oncol 2009
G-CSF decreases the depth and duration
of severe neutropenia
faster recovery of ANC
filgrastim
10,000
shorter
duration
of SN
6
ANC (x 10 /L)
100,000
1,000
500
placebo
severe neutropenia (SN)
ANC < 500 (x 106/L)
reduced
nadir
100
10
0
4
8
chemo
filgrastim/
days 1–3 placebo initiation
Adapted from Crawford J, et al. N Engl J Med 1991.
12
day (cycle 1)
16
20
24
High G-CSF
efficacy
1,000
Low G-CSF
efficacy
Low G-CSF
efficacy
Very low
G-CSF efficacy
Potentially negative
priming effect
Basal
Recovery
ANC median (x109/L)
Nadir
Post-nadir
100
Pre-nadir
10
Chemotherapy
1
0.1
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
Days after chemotherapy
Courtesy R. Danesi
EORTC, ASCO, and NCCN guidelines
for the use of G-CSFs in patients at risk of FN
Assessment of total FN risk – to be performed prior to each chemotherapy cycle
STEP 1
Assess febrile neutropenia (FN) risk for the planned chemotherapy regimen
FN risk ≥ 20%
FN risk 10-20%
FN risk < 10%
STEP 2
Assess factors that may increase the risk of FN
PROPHYLACTIC
G-CSF
RECOMMENDED
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Age > 65 years
Poor performance status
Advanced disease
Serious comorbidities
Cytopenias due to tumour bone marrow involvement
Female gender
Haemoglobin < 12 g/dL
Poor nutritional status
Combined chemoradiotherapy
Previous episode of FN
Open wounds or active infections
Overall FN risk ≥ 20%
G-CSF USE NOT
INDICATED, BUT CAN
BE CONSIDERED FOR
PATIENTS WHO HAVE
EXPERIENCED FN
PREVIOUSLY
Overall FN risk < 20%
Aapro MS, et al. Eur J Cancer 2006; Smith TJ, et al. J Clin Oncol 2006; NCCN Myeloid Growth Factor Clinical Practice
Guidelines in Oncology, v.2.2010
Complicanze a lungo termine
della chemioterapia
Survivors – Liberi dal cancro
DIMENSIONE DEL PROBLEMA
In Italia circa 1 milione e mezzo di persone che sono
sopravvissute almeno 5 anni ad una diagnosi. Sono i cosiddetti
“long-term-survivors" o "lungo sopravviventi“
LONG-TERM SURVIVORS = PERSONE LIBERE DAL CANCRO
>5 anni:
- pazienti oncologici guariti o lungoviventi con almeno 5 anni di
storia di assenza di malattia oncologica e senza trattamenti
oncologici in atto
E’ IMPORTANTE DEFINIRLE PERSONE (non più pazienti)
Complicanze a lungo termine
• fertilità/disfunzione gonadica/ipogonadismo
• complicanze cardiovascolari
• sindrome metabolica (obesità, ipertensione, diabete,
ipercolesterolemia)
• tossicità neurologica e disturbi uditivi
• complicanze renali e polmonari
• seconde neoplasie
Tutti questi effetti possono essere in larga parte influenzati
dal trattamento e dovrebbero essere monitorati
Fertilità
ALTO
RISCHIO
RISCHIO
INTERMEDIO
BASSO
RISCHIO
Ciclofosfamide
Ifosfamide
Nitrosuree
Melphalan
Busulfan
Clorambucile
Procarbazina
Cisplatino
Adriamicina
Methotrexate
5-Fluorouracile
Vincristina
Bleomicina
Dactinomicina
Altri fattori:
-Dose/numero cicli
-Combinazioni vs. sequenze
-Età paziente
Fertilità - Linee guida ASCO
Valutazione del rischio di infertilità
Comunicazione con il paziente
Paziente a rischio per infertilità
Paziente interessato alle opzioni di preservazione
Invio a specialista con esperienza nei metodi di preservazione
Eleggibile per metodo
provato di preservazione
Tecniche
investigazionali:
Maschio:
Femmina:
- Criopreservazione di
tessuto ovarico o
testicolare
- Criopreservazione
del seme
- Criopreservazione
embrionale
- Criopreservazione di
ovociti
- Chirurgia ginecologica
conservativa
- Soppressione ovarica
- Ooforopessi
Lee SJ et al, JCO 2006
Disfunzione gonadica - ipogonadismo
In uno studio norvegese, la possibilità di paternità a 10 anni
da diagnosi di T. Testicolo è ridotta del 30% rispetto a
popolazione generale (Fossa JCO 2009)
La maggior parte di coloro che diventano padre lo diventano
naturalmente senza assistenza medica (Fossa, JNCI 2007)
E’ possibile mantenere fertilità dopo PEB, ma ifosfamide (2a
linea) rende quasi sempre infertili
Rischio di abbassamento livelli testosterone >10-20 anni da
diagnosi (Sprauten N, J Clin Oncol 2014)
Danni cardiovascolari a lungo termine
• studi olandesi e norvegesi in survivors dopo cisplatinbased chemotherapy
• Fino al 6% dei pazienti può sviluppare un evento
cardiaco: angina con ischemia miocardica dimostrata o
infarto
van den Belt-Dusebout et al. J Clin Oncol 2007
• … considerare danno diretto da farmaci, ma anche
effetto del volume di malattia trattato con chemio che
causa eventi tromboembolici
Srikanthan et al. J Clin Oncol 2015
Ipertensione
Fig 1. Age-adjusted odds ratios (OR) of having hypertension in different
treatment groups compared with healthy controls
Sagstuen, H. et al. J Clin Oncol; 23:4980-4990 2005
Iperlipidemia e s. metabolica
Lo sviluppo della sindrome metabolica si associa a:
• Dose cumulativa di CDDP (p.= 0.001)
• Dose di Bleomicina (p.= 0.001)
• Dose di Etoposide (p.= 0.002)
Conclusion: TC survivors treated with cisplatin-based
chemotherapy have an increased risk of developing
metabolic syndrome compared with patients treated
with other modalities or with controls.
… considerare danno diretto da farmaci, ma anche ruolo
del deficit di testosterone
Haugnes HS et al., Annals of Oncology 2007
Modifiable risk factors:
Hypertension
Tobacco use
Diabetes
Physical inactivity
Unhealthy diet
Cholesterol/lipids
Overweight and obesity
Non-modifiable risk factors:
Age
Gender
Family history
New cardiovascular risk factor:
chemotherapy
radiotherapy
Tossicità neurologica e d. uditivi
• Da cisplatino e/o taxani
• Studio norvegese su 1800 pazienti con TC trattati
con cisplatino-based regimens anche a regimi
intensivi e con un follow-up medio di 10 anni
• 6% dei pazienti sviluppa un neurotossicità a lungo
termine: principalmente ototossicità (22%)
• parestesie (29%), fenomeno di Reynaud (39%)
• Più comuni e severi con i regimi intensivi
Fossa, JNCI 2010
Complicanze renali e polmonari
RENALI:
Effetti soprattutto acuti legati al cisplatino che tendono a
stabilizzarsi negli anni
POLMONARI:
Effetti soprattutto acuti legati a tossicità polmonare da
bleomicina, ruolo del cisplatino da verificare
Seconde neoplasie – nel t. testicolo
Rischio di leucemie e secondi tumori solidi (RR=1.8-2.1)
(> sarcomi, t. polmonari e gastrici)
legato a dose cumulativa di cisplatino ed etoposide
In particolare, rischio cumulativo di leucemie:
- <0.5% se etoposide < 2000 mg/m2 (<4 cicli PEB)
- 2% se etoposide > 2000 mg/m2 (>2e linee con etoposide)
…. Allo stesso tempo si segnala una significativa riduzione di
tumori testicolari controlaterali in coloro che hanno fatto una
chemioterapia vs coloro che hanno fatto altri trattamenti chirurgia
e/o radioterapia)
Travis, JNCI 2000; Kollmannsberger, JCO 1998
Iniziative di supporto
Alopecia:
• Make-up
• Foulard
• Parrucca
Ansia:
• Supporto psicologico
Effetti sulla famiglia:
• Comunicazione ai figli minorenni
• Navetta per trasporto pazienti
• Casa Lina
Paura iniezioni:
• Terapie orali (chemioterapia e supporto)
www.medicareonlus.org
Conclusioni
• La terapia di supporto in oncologia permette un
impiego efficace degli agenti antitumorali, riduce o
elimina i sintomi e gli effetti collaterali associati
(potenzialmente letali), preserva o migliora la
qualità di vita, permette un trattamento
ambulatoriale sicuro
• Esistono linee guida validate da società
scientifiche internazionali cui attenersi
• La regola comune è la prevenzione/profilassi
Grazie
Giuseppe L. Banna
[email protected]
Neurotossicità periferica
indotta da chemioterapia
CIPN
CIPN - Patogenesi
• La CIPN è legata ad un danno all’assone,
alla guaina mielinica, o al corpo
cellulare
• Patogenesi non del tutto nota ma
dipende dal tipo di chemioterapico ed è
dose-dipendente
• Di solito simmetrica, inizia negli assoni
distali più lunghi, a volte polineuropatia,
fenomeno stocking/glove
• Gli assoni possono rigenerarsi (se
rimosso il chemioterapico), il danno ai
corpi cellulari non è del tutto reversibile
Multiple Sclerosis Resource Centre , 2008
• NGF ha ruolo nel riparo dei neuroni ed è
ridotto dopo chemioterapia
Wickham et al, 2007
CIPN – Segni e sintomi
Dipendono da: farmaco, durata di infusione, dose e comorbidità
Sensoriali:
•Parestesie, iperestesie, ipoestesie, disestesie, iporiflessia, dolore
Motori:
•Stanchezza, disturbi dell’andatura, dell’equilibrio, difficoltà con i
movimenti fini (scrivere, abbottonare, cucire)
Autonomici:
•Costipazione, ritenzione urinaria, disfunzione sessuale,
cambiamenti nella pressione arteriosa
Valutazione:
•Limitata dal soggetto, dal medico, dallo strumento
•Strumenti: NCI-CTCAE, ECOG-CTC, Oxaliplatin-specific scale,
Wickham et al, 2007
Total neuropathy score
Smith, Beck & Cohen, 2008
CIPN – Chemioterapici
Farmaco
Frequenza
Causa
Tipo CIPN
Segni e sintomi
Recupero
CDDPCarbo
57-92%
Rigonfiamento e perdita
assonale
Progredisce
da sensoriale
a motoria,
rara
autonomica
Parestesie
66%
OxaliPT
80%
Altera eccitabilità e
conduzione assonale
grosse fibre (evocata da
freddo)
Sensoriale
Parestesie
(neuropatia acuta)
40% in 68 mesi
Taxani
60%
(paclitaxel)
Danno assonale e
demielinizzazione piccole
fibre
Sensoriali,
rara motoria
Parestesie,
disestesie, perdita
riflessi profondi, rara
motoria
15%
cronica
(>6 mesi)
Degenerazione delle fibre
nervose periferiche
(grandi e piccole)
sensoriali e motorie
Sensoriale,
motoria,
autonomica
Progredisce da
parestesie a
crampi/debolezza,
costipazione,
disfunzione vescicale,
frequenza cardiaca
alterata
49%
(docetaxel)
Alcaloidi
vinca
57%
(vincristina)
Armstrong, Almadrones & Gilbert, 2005
Marrs & Newton, 2003
Pignata S et al, 2006
CIPN – Rischio
Condizioni predisponenti
Tipo
Endocrine
Diabete mellito (può già causare danno alle fibre piccole)
Ipotiroidismo
Infezioni: HIV/AIDS; Lyme disease; Herpes zoster
Malattie ereditarie: S. di Charcot-Marie-Tooth (causa danno alle grandi fibre); Atassia
di Freidreich
Nutrizionali
Alcol
Deficienza di vitamina B12 (causa danno alle grandi fibre), di tiamina, di vitamina E,
di folati
Malattia di Chron
Tessuto connettivo
Artrite reumatoide
Lupus
Neuropatia da metalli: mercurio, oro, tallio
Altri: amiloidosi, aterosclerosi cardiaca, sarcoidosi, cirrosi biliare, uremia, vasculiti,
lesioni ischemiche
Farmaci
Colchicina, isoniazide, idralazina, metronidazolo, litio, fenitoina, cimetidina,
amiodarone, piridossina, amitriptilina
Neuropatia tossica
Acrilamide, carbonio disolfuro, ossido di etilene, monossido di carbonio, sniffare colla
Fattori genetici
ABCB1: proteina di trasporto ATP-binding con possibile ruolo protettivo su tessuto
nervoso periferico coinvolta nella eliminazione e distribuzione del paclitaxel e
docetaxel, espressa nella BEE e nelle cellule che creano la barriera sangue-nervi.
I pazienti con espressione di varianti del gene ABCB1 hanno una maggiore
probabilità di sviluppare la CIPN da taxani.
Wickham, 2007
Sissung, 2008
CIPN – Trattamento farmacologico
Trattamento
Caratteristiche
Farmaco/Condi
zione
Amifostina
Chemioprotettivo e detossificante, facilita il riparo del DNA, non
interferisce con l’efficacia della chemioterapia. In alcuni studi clinici
sembra inefficace nel prevenire o ridurre la PN indotta da taxani
Taxani
Vitamina E
Protegge contro parestesie e distestesie da cisplatino e altri
chemioterapici. Minore incidenza e severità di CIPN con
supplementazione in possibile relazione a deficienza di vitamina E
Cisplatino
Calcio/Magnesio
L’oxalato dell’oxaliplatino lega calcio e magnesio, potendoli depletare.
La somministrazione di 1 gr di Calcio e 1 gr di Magnesio prima di
infusione si associa a 37% di CIPN vs. 65%
Oxaliplatino
Antidepressivi triciclici
Efffetto analgesico; per parestesie
Chemioterapici
Anticonvulsivanti
Protezione da neuropatia oxaliplatino-indotta: carmazepina
Oxaliplatino
Acetilcarnitina
Studiato in presenza di pre-esistente CIPN indotta da CDDP o taxani;
serie limitate; risultati promettenti
Cisplatino
Taxani
Xaliprodene
Analogo di NGF, beneficio del 39% di G3-G4 NP
SLA
Glutamina
Upregola NGF. Studi con taxani: minore debolezza e parestesie
Taxani
Glutatione
Può ostacolare l’accumulo di agenti di platino nelle cellule nervose
periferiche. Utile per CIPN associata a dolore.
Platino-derivati
Acido alpha-lipoico
Polineuropatia diabetica: efficace per dolore e parestesie.
Diabete
Capsaicina unguento
Testato nella neuropatia diabetica
Diabete
Visovsky, 2007
Wickham, 2007
CIPN - Trattamento non farmacologico
Trattamento
Caratteristiche
Agopuntura
Efficace in sensibilità, sintomi motori (andatura, equilibrio), dolore
Ausili
Plantari per prevenzione
Attività ed esercizio
Potenziamento muscolare
PILT
Pulsed Infrared Light Therapy
Per incrementare perfusione ai piedi. Beneficio nella neuropatia diabetica
TENS
Transcutaneous nerve
stimulation
Blocca la conduzione dei segnali dall’encefalo attraverso impulsi elettrici.
Migliora paretestesie
Yoga
Migliora stress e dolore associati a CIPN; miglioramento umore
• Non sono disponibili trattamenti in grado di far regredire la CIPN
• Prevenzione ed educazione del paziente su prevenzione:
- riconoscere e trattare condizioni predisponenti
- monitoraggio durante il trattamento
Visovsky, 2007
Marrs & Newton, 2003