GLI STUDI DI NON–INFERIORITà

LA SPERIMENTAZIONE CLINICA
SILVIO GARATTINI
Roma, 19 Giugno 2014
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
PRECLINICA
• DEFINIZIONE DEL TARGET
• STUDI IN VITRO
• MODELLI ANIMALI
ACUTA
• STUDI DI TOSSICOLOGIA
CRONICA
• FARMACOCINETICA
RIPRODUZIONE
• STUDI COMPARATIVI
CANCEROGENESI
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE 1
Ricerca della tollerabilità
FASE 2
Ricerca iniziale della efficacia
FASE 3
Studio Clinico Controllato
SPERIMENTAZIONE CLINICA
FASE 4
Postmarketing
• Impiego nella clinica corrente
• Interazioni con altri farmaci
• Raccolta effetti tossici
SPERIMENTAZIONE CLINICA
Deve essere approvata da
• COMITATO ETICO
• AUTORITA’ COMPETENTE (AIFA)
TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE
VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN
PRODOTTO CON DOCUMENTATA EFFICACIA,
MA NON ANCORA AUTORIZZATO ALLA
COMMERCIALIZZAZIONE.
IL TRATTAMENTO COMPASSIONEVOLE
NON E’ SPERIMENTAZIONE CLINICA.
TRATTAMENTO OFF-LABEL
VIENE ESEGUITO UTILIZZANDO UN PRODOTTO
IN COMMERCIO PER UNA INDICAZIONE
TERAPEUTICA NON APPROVATA, MA PER CUI
ESISTE UNA DOCUMENTAZIONE DI EFFICACIA.
VIENE UTILIZZATO QUANDO NON VI SIANO
VALIDE ALTERNATIVE.
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
• IL PROTOCOLLO
PROTOCOLLO
• REVISIONE SISTEMATICA/METANALISI
• OBIETTIVO
• INCLUSIONE/ESCLUSIONE
• TRATTAMENTI
• RANDOMIZZAZIONE E CECITA’
• END-POINTS (SURROGATI TERAPEUTICI)
• REAZIONI AVVERSE
• CALCOLO DELLA NUMEROSITA’
• ANALISI STATISTICA
CONSENSO INFORMATO
IL PAZIENTE DEVE ESSERE INFORMATO
IN MODO COMPRENSIBILE SULLE
CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO E SULLE
RAGIONI DELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA.
CREARE GRANDI ATTESE E/O SFRUTTARE
L’EMOTIVITA’ NON GARANTISCE LA VALIDITA’
DEL CONSENSO.
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
• IL PROTOCOLLO
• EVIDENZA
EVIDENZA E’ IL CONTRARIO
DI IMPRESSIONE.
E’ IL RISULTATO DI STUDI CLINICI
CHE DIMOSTRANO QUALITA’,
EFFICACIA, SICUREZZA E VALORE
TERAPEUTICO AGGIUNTO.
INCERTEZZA
SI
RISCHIO DI
INTRODURRE
UN TRATTAMENTO
INATTIVO O TOSSICO
INCERTEZZA
SI
RISCHIO DI
INTRODURRE
UN TRATTAMENTO
INATTIVO O TOSSICO
INCERTEZZA
NO
RISCHIO DI
PERDERE UN
TRATTAMENTO
ATTIVO
INCERTEZZA
SI
RISCHIO DI
INTRODURRE
UN TRATTAMENTO
INATTIVO O TOSSICO
NO
RISCHIO DI
PERDERE UN
TRATTAMENTO
ATTIVO
STUDIO CLINICO CONTROLLATO
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
RELATIVE RISK REDUCTION
OF RELAPSES IN RESPECT TO PLACEBO
IFNb-1a
32 %
(1996)
IFNb-1b
28 %
(1995)
GLATIRAMER
29 %
(1995)
RCT CARRIED OUT AGAINST PLACEBO
CLADRIBINE (2010)
DIRUCOTIDE (2011)
NATALIZUMAB (2006)
TERIFLUNOMIDE (2011)
FINGOLIMOD (2010)
LAQUINIMOD (2012)
EXCESS OF RELAPSES THAT
COULD BE AVOIDED IF A COMPARATOR
WOULD HAVE BEEN USED INSTEAD OF PLACEBO
CLADRIBINE
79
DIRUCOTIDE
21
NATALIZUMAB
138
TERIFLUNOMIDE 123
FINGOLIMOD
100
LAQUIMOD 130
TOTAL RELAPSES 591
Garattini et al., 2012
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ
NEGLI STUDI DI NON-INFERIORITÀ
SI TESTA L’IPOTESI CHE UN FARMACO
SIA PEGGIO DEL CONTROLLO, UN’IPOTESI
CHIARAMENTE DISCUTIBILE DAL PUNTO
DI VISTA ETICO.
GLI STUDI DI NON–INFERIORITÀ
• NON DOVREBBERO ESSERE PRESI IN
CONSIDERAZIONE DALL’ACCADEMIA
• NON DOVREBBERO ESSERE ACCETTATI PER
L’APPROVAZIONE DI UN NUOVO FARMACO
THREE ARM TRIAL
RANDOMIZATION
PLACEBO
COMPARATOR
NEW DRUG
PLACEBO IS NOT NECESSARY IN THE DESIGN OF SUPERIORITY
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ
• PARAMETRI SURROGATI
NSCLC and TKI
XIAO et al., 2012
XIAO et al., 2012
XIAO et al., 2012
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ
• PARAMETRI SURROGATI
• POPOLAZIONI FRAGILI
• 80% DEI PAZIENTI CHE SOFFRONO DI UNA
INSUFFICIENZA CARDIACA HANNO UN ETÀ
SUPERIORE AI 65 ANNI
• NEGLI STUDI PIÙ IMPORTANTI RIGUARDANTI
L’INSUFFICIENZA CARDIACA I PAZIENTI CON
PIÙ DI 65 ANNI SONO SOLO IL 20%
BIAS NEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• ABUSO DEL PLACEBO
• COMPARATORE INAPPROPRIATO
• DISEGNI DI NON INFERIORITÀ
• PARAMETRI SURROGATI
• POPOLAZIONI FRAGILI
• REAZIONI AVVERSE
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
• IL PROTOCOLLO
• EVIDENZA
• ETICA
ETICA DEGLI STUDI CLINICI CONTROLLATI
• RILEVANZA DELL’OBIETTIVO
• PARTECIPAZIONE ALLA PREPARAZIONE DEL
PROTOCOLLO
• REGISTRAZIONE DEL PROTOCOLLO
• INDIPENDENZA NELLA CONDOTTA DELLO STUDIO
• PROPRIETÀ DEI DATI FINO ALLA PUBBLICAZIONE
• PUBBLICAZIONE INDIPENDENTEMENTE DAI RISULTATI
Non-publication of large randomized
clinical trials: cross sectional analysis
Christopher W Jones attending physician, Lara Handler school of medicine
liaison librarian, Karen E Crowell clinical information specialist2, Lukas G Keil
research assistant, Mark A Weaver assistant professor, Timothy F Platts-Mills
assistant professor
Of 585 registered trials, 171 (29%) remained unpublished.
These 171 unpublished trials had an estimated total enrollment
of 299 763 study participants. The median time between study
completion and the final literature search was 60 months for
unpublished trials.
BMJ 2013;347:f6104 doi:
RISULTATI
DELLO STUDIO
STUDI SOSTENUTI
DALL’INDUSTRIA
STUDI
INDIPENDENTI
FAVOREVOLI
98 %
79 %
NON FAVOREVOLI
02 %
21 %
Cho e Bero, 1996
COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA
OGGI
I DATI RIGUARDANTI GLI
STUDI PRECLINICI E CLINICI
SUI FARMACI SONO
SECRETATI
DOMANI
L’ACCESSO AI DATI DEVE
ESSERE LA REGOLA
COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA
OGGI
QUALITÀ, EFFICACIA,
SICUREZZA
DOMANI
QUALITÀ, EFFICACIA,
SICUREZZA E VALORE
TERAPEUTICO AGGIUNTO
COME CAMBIARE LA LEGISLAZIONE EUROPEA
OGGI
I DOSSIER PER L’AUTORITÀ
REGOLATORIA SONO
COMPLETAMENTE PREPARATI
DALL’INDUSTRIA CONFIGURANDO UN
GRANDE CONFLITTO DI INTERESSI
DOMANI
DEI DUE STUDI DI FASE 3
NECESSARI PER L’AUTORIZZAZIONE,
UNO DEVE ESSERE REALIZZATO DA
UN ENTE INDIPENDENTE
LE REGOLE SCIENTIFICHE ED
ETICHE PER LA SPERIMENTAZIONE
CLINICA SONO IL FRUTTO DI
DECENNI DI STUDI A PROTEZIONE
DEI PAZIENTI.
• UN PO’ DI VOCABOLARIO
• IL PROTOCOLLO
• EVIDENZA
• ETICA
• STAMINA
STAMINA
CONTENUTO:
SEGRETO
QUALITA’:
NESSUNA
DOCUMENTAZIONE
BREVETTO:
RIFIUTATO DA U.S.A.
DOCUMENTAZIONE PRECLINICA:
NON DISPONIBILE
PROTOCOLLO:
BOCCIATO DA
COMMISSIONE ESPERTI
COMITATO ETICO:
NON INTERPELLATO
CONSENSO INFORMATO:
INESISTENTE
AUTORITA’ COMPETENTE:
PARERE NEGATIVO ISS,
AIFA, NAS