Scarica il file

NUOVI SPUNTI IN TEMA DI SCLEROSI MULTIPLA
Spazio applicativo dei nuovi farmaci orali e non orali
Patrizia Perrone
Legnano
Legnano H nuovo
Legnano H storico
Cuggiono
Magenta
Abbiategrasso
Conflitti di interesse
Biogen, Novartis, TEVA, Genzyme, Serono,
Legnano H nuovo
Legnano H storico
Cuggiono
Magenta
Abbiategrasso
Nuovi paradigmi terapeutici
Gestione dei
sintomi
Rallentamento della progressione
di disabilità
Miglioramento funzionale
Libertà dall’attività
di malattia misurata3
EDSS1
1983
Miglioramento sostenuto
della disabilità4
MSFC2
1994
1996
1998 2000
2002 2004
2006
2008
2010
IFNβ-1a SC
IFNβ-1b
GA
Fingolimod
2012 2014
IFNβ-1a Pegilato
Dimetil Fumarato
Natalizumab
IFNβ-1a IM
Mitoxantrone
Teriflunomide
Alemtuzumab
Le date si riferiscono all’approvazione dei singoli farmaci nell’Unione Europea.
1Kurtzke
J et al. Neurology 1983; 2Whitaker J et al. Mult Scler 1995; 3Havrdova E et al. Lancet Neurol 2009; 4Phillips J et al. Mult Scler 2011.
I nuovi farmaci orali e non orali
•
AUBAGIO: teriflunomide agosto 2014/ottobre 2014
•
TECFIDERA: dimetilfumarato- BG12 gennaio 2015
•
LEMTRADA: alentuzumab aprile/ maggio 2015
•
PLEGRIDY: interferone pegilato giugno 2015 (?)
Teriflunomide
•
Teriflunomide è un nuovo farmaco:
–
–
–
–
•
con un meccanismo d’azione originale
per il trattamento delle forme recidivanti di SM*
a singola somministrazione orale giornaliera
di cui esistono due dosaggi: 7 e 14 mg*
Teriflunomide
Teriflunomide è studiata ampiamente nelle forme recidivanti di SM
– 18 studi di fase I/farmacologia clinica completati su volontari sani o su pazienti, e 6 studi
di fase II-III sono il fondamento dei vari dossier registrativi presentati
– lo sviluppo del programma clinico è in corso e coinvolge più di 5.000 pazienti in 36 Paesi
*In Europa l’indicazione è SM recidivante remittente per un solo dosaggio: 14 mg
Teriflunomide: meccanismo d’azione ipotizzato
Linfociti attivati
SENZA TERIFLUNOMIDE
Linfociti a riposo
•
•
Teriflunomide inibisce
selettivamente e in modo
reversibile il DHODH un enzima
mitocondriale chiave nella sintesi
“de novo” delle pirimidine, la cui
attività è richiesta dalle cellule B
e T in rapida proliferazione1,2
Tramite questo effetto citostatico,
teriflunomide ha la capacità di
limitare l’attivazione eccessiva
delle risposte immunitarie che
possono contribuire all’attività di
malattia della SM1,2
– L’immunità innata non è
compromessa dalla
teriflunomide3
Proliferazione omeostatica
Proliferazione
La richiesta di pirimidine è
soddisfatta dalla via di
recupero
Sintesi de novo delle
pirimidine tramite
DHODH
Linfociti attivati
CON TERIFLUNOMIDE
Inibizione DHODH
Arresto citostatico
Proliferazione ridotta
DHODH
L’esatto meccanismo tramite il quale teriflunomide esercita i suoi effetti terapeutici non è completamente compresa.
DHODH, didrorotato deidrogenasi.
1. Gold R, Wolinsky JS. Acta Neurol Scand. 2011;124:75-84; 2. Warnke C, et al. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009;5:333-40; 3. Claussen M, Korn T. Clin
Immunol. 2011;142:49-56.
Teriflunomide: overview del programma di
sviluppo clinico
Monoterapia
POC: RMS – vs placeboa
Estensionea
TEMSO: RMS – vs placeboa
Fase 1
Estensione
TOWER: RMS – vs placebo
Estensione
TENERE: RMS – vs IFNβ-1aa
Estensione
TOPIC: CIS/early MS – vs placebo
Fase 2
Est
TERIVA: recall antigen
vaccinationa
Fase 3
Rabies neoantigen:
vaccination
Fase 4
Studi di Life Cycle
Management
2003
aPublished.
TERIPRO: RMS – patient-reported
outcomes
2010
IFN, interferone; MOA, meccanismo d’azione; POC, proof of concept.
2011
2012
2013
2014
2015
2016
Teriflunomide 14 mg ha dimostrato efficacia in pazienti con vari
tipi e gradi di severità di malattia
•
Effetti positivi significativi sulla progressione della disabilità e ARR nei due studi
di riferimento di fase III (TEMSO and TOWER)
•
Efficacia nel ritardare il tempo alla recidiva in pazienti con un primo attacco
clinico caratteristico di SM (TOPIC)
•
Una riduzione significativa nei parametri radiologici: lesioni contrastanti Gd e
volume delle lesioni totali (TEMSO and TOPIC )
•
Un significativo effetto sugli outcome di gravità di recidiva (TEMSO and TOWER).
•
Nello studio head-to-head di teriflunomide vs SC IFN-1a, 44 µg, tre volte alla
settimana, il rischio di insuccesso terapeutico non è risultato differente in modo
statisticamente significativo tra i gruppi di trattamento.
Analisi di sicurezza per dati raggruppati:
eventi epatici
Incidenza di EA epatici gravi e aumento delle ALT
100
80
Patients, %
Teriflunomide 14 mg (n=786)
Teriflunomide 7 mg (n=838)
60
Placebo (n=806)
48.7
45.3
40
31.1
20
2.3
0
1.9
3.0
SAEgravi
EA
>1 – ≤3x
4.3 4.3 2.9
2.3 2.3 2.6
>3 – ≤5x
>5 – ≤20x
0.3 0.1
>20x
ALT (multiple of ULN)
•
•
0.5
0.1
0.4 0.4
>3x + bilirubin
>2x
Incidenza di ALT >3x ULN e disturbi epatici gravi sono risultati sovrapponibili nei vari gruppi di
trattamento
Aumento degli enzimi epatici sono stati più frequentemente osservati nei primi sei mesi di
trattamento; la maggior parte dei casi si è normalizzata senza interventi in corso di terapia
ALT, alanina aminotransferasi; ULN, limite superiore di normalità.
Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633.
TEMSO: conta dei neutrofili e dei linfociti
Normal range:
a
2.5–7.5 x 109/L
•
•
aSource:
Le riduzioni medie nella conta dei neutrofili e dei linfociti sono state modeste in entità (15%) e entro i
range di normalità nello studio TEMSO
–
Incidenza della linfopenia: placebo, 0.6%; teriflunomide 7 mg, 1.1%; teriflunomide 14 mg, 0.8% 1
–
Incidenza di neutropenia: placebo, 0.6%; teriflunomide 7 mg, 2.2%; teriflunomide 14 mg, 4.5% 1
Le modifiche generalmente si sono verificate nei primi 3 mesi di trattamento, e si sono stabilizzate nel
tempo
Lymphomation.org; central lab ranges in TEMSO were 1.96–7.23 x 109/L for neutrophils and 0.91–4.28 x 109/L for lymphocytes.
1. Data on file - CONFIDENTIAL
Analisi di sicurezza per dati raggruppati:
diradamento dei capelli
•
Gli EA correlati al diradamento dei
capelli sono risultati più frequenti
nei gruppi teriflunomide vs il
gruppo placebo, con una
relazione dose-effetto.
Quasi tutti i casi erano lievi e
moderati in intensità e non hanno
condotto all’interruzione
frequentemente
–
La maggior parte erano reversibili
in corso di terapia con
teriflunomide e si sono risolti
senza terapia
Diradamento dei capelli
Incidenza, n (%)
Interruzione del trattamento
Durata mediana, giorni
aPazienti
Tempo alla comunicazione del diradamento dei capelli
Teriflunomide 14 mg
Placebo
Teriflunomide 7 mg
Placebo
Teriflunomide
7 mg
Teriflunomide 14 mg
Percentuale dei Pazientia
•
Tempo (Mesi)
Teriflunomide
14 mg (n=786)
Teriflunomide
7 mg (n=838)
Placebo
(n=806)
115 (14.6)
92 (11.0)
36 (4.5)
12 (1.5)
2 (0.2)
1 (0.1)
136.0
152.0
138.5
con la comparsa di diradamento dei capelli in quel dato intervallo di tempo.
Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633; Genzyme/sanofi data on file.
Analisi di sicurezza per dati raggruppati:
nausea e diarrea
TEAE, n (%)
Nausea
Tutti gli EA
EA Gravi
EA che hanno condotto a morte
EA che hanno determinato l’interruzione
del trattamento
Diarrea
Tutti gli EA
EA Gravi
EA che hanno condotto a morte
EA che hanno determinato l’interruzione
del trattamento
Teriflunomide
14 mg (n=786)
Teriflunomide
7 mg (n=838)
Placebo
(n=806)
97 (12.3)
74 (8.8)
63 (7.8)
0
1 (0.1 )
0
0
0
0
3 (0.4)
1 (0.1)
0
113 (14.4)
110 (13.1)
64 (7.9)
2 (0.3)
0
0
0
0
0
4 (0.5)
5 (0.6)
1 (0.1)
 La maggior parte degli eventi è stata lieve – moderata, transitoria, e ha condotto a
interruzione dello studio poco frequentemente
 La maggior parte degli eventi gastrointestinali è occorsa durante I primi 3 mesi (nausea) o 6
mesi (diarrea) di trattamento
 La durata mediana di nausea e diarrea nei gruppi teriflunomide è stata di 10–16 giorni
Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633; Genzyme/sanofi data on file.
Overview su ipertensione / aumento della
pressione arteriosa
Teriflunomide
14 mg (n=786)
Teriflunomide
7 mg (n=838)
Placebo
(n=806)
42 (5.3)
44 (5.3)
22 (2.7)
117.7 (12.8)
117.5 (14.1)
117.8 (13.8)
2.7 (13.0)
3.0 (13.8)
-0.7 (14.0)
Media basale (SD)
75.3 (9.5)
74.9 (9.2)
75.1 (9.7)
Media della variazione alla settimana 108 (SD)
1.6 (9.9)
1.4 (11.0)
-0.7 (9.6)
EA ipertensione, n (%)
PA Sistolica, mm Hg
Media basale (SD)
Media della variazione alla settimana 108 (SD)
PA Diastolica, mm Hg
•
3 EA gravi correlati ad aumento della PA nel gruppo teriflunomide 14 mg1,2
–
–
2 pazienti avevano una storia di ipertensione; gli aumenti della PA non sono stati considerati correlati al trattamento con
teriflunomide
1 paziente con nessuna storia di ipertensione ha interrotto il trattamento in modo permanente; la PA elevata è persistita dopo la
procedura di eliminazione accelerata
•
Nessuna complicazione cardiovascolare è stata riportata nei pazienti con EA di ipertensione 1,2
•
Variazioni di PA sono state più frequentemente osservate nei pazienti con preesistente ipertensione al basale in tutti i
bracci di trattamento1,2
•
La maggior parte degli aumenti di PA non sono risultate clinicamente significative (PA diastolica <10 mm Hg o PA
sistolica <20 mm Hg)1-3
EA, evento avverso; PA, pressione arteriosa
1. Leist TP, et al. Presented at ECTRIMS 2013:P633; 2. Genzyme/sanofi data on file; 3. Seventh Report of the Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 04-5230, 2004.
Valutazione rischio/beneficio di Teriflunomide nei pazienti con SM
• ha mostrato efficacia nei pazienti nelle differenti fasi di malattia
 SM precoce (TOPIC)
 Pazienti con forme recidivanti di SM (TEMSO, TOWER, and
TENERE)
• ha mostrato un’efficacia nei pazienti con differenti livelli di gravità
di malattia
• ha rallentato la progressione della disabilità in due studi clinici
consecutivi di fase 3
• ha un profilo di sicurezza ben caratterizzato, stabilito da un follow
up fino a 12 anni nel programma di sviluppo clinico
• gli estensivi risultati riportati dal programma di sviluppo clinico
supportano il favorevole rischio / beneficio di teriflunomide, e il
suo uso nei pazienti con RMS
BG-12 e fumarati
Fumarate
↔
BG-12
(dimethyl fumarate
[DMF])
DMF
Monomethyl fumarate
(MMF)
Moharregh-Khiabani D et al. Curr Neuropharmacol. 2009;7:60-64.
• BG-12 è un fumarato di
seconda generazione.
Contiene DMF in capsule
• Forma farmaceutica che
migliora la tollerabilità
gastro intestinale
micro-compresse gastroresistenti, contenute in
capsule di gel
• DMF dopo l’assorbimento
è rapidamente convertito
in MMF
Potenziale meccanismo d’azione di BG12
BG-12
Anti-Inflammatory
Citoprotezione
Nrf2
• Regolazione dell’omeostasi autoimmune
• Aumenta la capacità antiossidante
• Riduzione della produzione di citochine
proinfiammatorie
• Protegge dallo stress ossidativo
• Riduzione dell’attivazione di macrofagi,
microglia e astrociti.
• Fornisce una potenziale protezione contro diversi
meccanismi neurodegenerativi
• Aumenta la funzione mitocondriale
• Riduzione dell’infiltrazione di cellule
immunitarie nel SNC
• Stress ossidativo
• Shift dell’equilibrio Th1/Th2/Th17 verso un
fenotipo anti-infiammatorio
• Eccitotossicità
• Demielinizzazione
• Aumentata integrità BBB
Nrf2=nuclear factor (erythroid-derived
2)-like 2 factor 2; NFκB=nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells;
16
CNS=central nervous system; Th=T-helper cell; BBB=blood-brain barrier; Ca++=calcium.
DEFINE e CONFIRM disegni degli studi
Year 1
Randomization
1:1:1:1
1:1:1
Year 2
BG-12 PO 240 mg tid (720 mg/day)
DEFINE
CONFIRM
BG-12 PO 240 mg bid (480 mg/day)
DEFINE
CONFIRM
Placebo
DEFINE
Study
CONFIRM
CONFIRM
GA SC (20 mg/day)
EDSS/MSFC/VFT

SF-36/EQ-5D

Study week
0




12
24





36
48
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.


60
72
84
96
Tasso annualizzato di ricadute a 2 anni
DEFINE
0.6
CONFIRM
0.6
0.5
0.5
29%
ARR (95% CI)
0.4
0.3
reduction
0.4
53%
48%
reduction
reduction
0.364
P<0.0001
0.3
44%
51%
reduction
reduction
P<0.0128
P<0.0001
0.401
0.2
0.2
0.286
0.224
0.1
0.198
0.1
0.172
0.189
0
0
Placebo
(n=408)
BG-12 BID
(n=410)
BG-12 TID
(n=416)
Placebo
(n=363)
BG-12 BID
(n=359)
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
BG-12 TID
(n=345)
GA (n=350)
DEFINE
25
20
15
17.0
10
85%
reduction
vs placebo
P<0.001
5
74%
reduction
vs placebo
P<0.001
4.4
2.6
0
Placebo
(n=165)
BG-12 BID
(n=152)
BG-12 TID
(n=152)
New or Newly Enlarging T2 Lesions* (mean)
New or Newly Enlarging T2 Lesions* (mean)
Risultati MRI: numero medio di lesioni iperintense in T2
nuove o in accrescimento a 2 anni
CONFIRM
25
20
15
17.4
10
5
71%
reduction
vs placebo
P<0.001
73%
reduction
vs placebo
P<0.001
5.1
4.7
54%
reduction
vs placebo
P<0.001
8.0
0
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=139)
(n=140)
(n=140)
(n=153)
*Negative binomial regression analysis, adjusted for region and baseline T2 lesion volume.
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
Risultati MRI: numero medio di lesioni
Gd+ a 2 anni
CONFIRM
2.5
2.5
2.0
2.0
1.8
1.5
1.0
90%
reduction
vs placebo
P<0.001
0.5
73%
reduction
vs placebo
P=0.001
0.5
0.1
0.0
Placebo
(n=165)
BG-12 BID
(n=152)
Gd+ Lesions (mean)
Gd+ Lesions (mean)
DEFINE
2.0
1.5
1.0
0.5
74%
reduction
vs placebo
P<0.001
65%
reduction
vs placebo
P=0.001
0.5
61%
reduction
vs placebo
P=0.001
0.7
0.4
0.0
BG-12 TID
(n=152)
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=144)
(n=147)
(n=144)
(n=161)
*Ordinal logistic regression analysis, adjusted for region and baseline number of Gd+ lesions.
MRI=magnetic resonance imaging; Gd+=gadolinium-enhancing; BID=twice daily; TID=3 times daily; GA=glatiramer acetate.
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
Risultati MRI: numero medio di nuove
lesioni T1-ipointense a 2 anni
CONFIRM
10
5
5.6
72%
reduction
vs placebo
P<0.001
63%
reduction
vs placebo
P<0.001
2.1
1.5
0
Placebo
(n=165)
BG-12 BID
(n=152)
New T1-Hypointense Lesions* (mean)
New T1-Hypointense Lesions* (mean)
DEFINE
10
7.0
5
57%
reduction
vs placebo
P<0.001
65%
reduction
vs placebo
P<0.001
41%
reduction
vs placebo
P<0.001
4.1
3.0
2.4
0
BG-12 TID
(n=152)
Placebo BG-12 BID BG-12 TID
GA
(n=139)
(n=140)
(n=140)
(n=154)
*Negative binomial regression analysis, adjusted for region and baseline T1 lesion volume.
Arnold DL et al. Presented at ECTRIMS, October 19–22, 2011. Amsterdam, The Netherlands. P831; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
Riassunto dati di efficacia
• Entrambi i dosaggi di BG-12 (BID e TID) determinano un
miglioramento significativo dal punto di vista clinico e
radiologico
• L’effetto del trattamento insorge precocemente e si
mantiene nel tempo
• Consistenza dei dati nei due studi di fase
• Entrambi i dosaggi (BID e TID) hanno efficacia e profilo di
sicurezza simili
Flushing ed eventi gastrointestinali
(GI)
• Nella maggior parte dei casi intensità lieve o moderata
• Incidenza di pazienti con flushing or sintomi GI severi era bassa (≤1%);
• Incidenza di interruzione del trattamento bassa (sintomi GI 3-6%; Flushing 14%)
Note: DEFINE data shown; CONFIRM was similar
Gold R et al. N Engl J Med. 2012;367:1098-1107; Fox R et al. N Engl J Med. 2012;367:1087-1197.
DEFINE: conte linfocitarie
Mean Lymphocyte Count
(×109/L)
3.0
Hematology Parameters: Mean Values over Time
2.5
2.0
1.5
1.0
LLN
Placebo
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
0.5
0
BL 4 8 12
Placebo
BG-12 240 mg BID
BG-12 240 mg TID
24
n=407 (baseline) to 245 (week 96)
n=410 (baseline) to 271 (week 96)
n=416 (baseline) to 268 (week 96)
36
48
60
Visit (weeks)
72
84
Note: LLN is lower limit in standard unit; if multiple values were given for LLN of any parameter, the highest LLN is shown.
DEFINE=Determination of the Efficacy and Safety of Oral Fumarate in Relapsing-Remitting MS; BID=twice daily;
TID=3 times daily; LLN=lower limit of normal; BL=baseline; MS=multiple sclerosis.
96
Chi è il paziente ideale
Indicazione AIFA ampia
•
•
•
•
Paziente adulto R-R senza restrizioni
Nuova diagnosi
Non responder
Alta attività
Problemi: switch a nuovi farmaci
•
Da Tysabri: 12-16 settimane
non sono disponibili dati di safety
•
Da Gilenya: 6 settimane
non dati neppure negli studi - controllare leuco e linfopenia
•
Da Ifn e GA: wash out di 3 mesi negli studi
ma attualmente non restrizione
•
Da Tecfidera e Aubagio:
attenzione a linfopenia
Problemi: gravidanza
Aubagio e Tecfidera:
• Non riduzione della fertilità
• Tec. studi su animali: tossicità fetale con dosi tossiche sulla
madre (esiste un registro gravidanze 38 casi)
Aub. Studi su animali: teratogeno a dosi terapeutiche
(esiste un registro gravidanze 26 casi)
• non è noto se DMF sia escreto nel latte umano
• Tec. non dati in vivo ma solo in vitro su efficacia di
contraccettivi
Aub. Efficacia di contraccettivi: conservata
•
•
•
Se necessario, l’eliminazione
accelerata di teriflunomide può
essere raggiunta con la
somministrazione orale di
colestiramina o carbone attivo
Colestiramina 8 g or 4 g tid o
carbone attivo 50 g bid per 11
giorni possono accelerare
l’eliminazione di teriflunomide
Le concentrazioni plasmatiche di
teriflunomide sono state ridotte
del >98%, 11 giorni dopo l’inizio
della procedura di eliminazione
Concentrazione plasmatica di teriflunomide µg/mL
Teriflunomide: Procedura di
eliminazione accelerata
10
1
0.1
Cholestyramine 4 g tid (N≤16)
Cholestyramine 8 g tid (N≤14)
Activated charcoal 50 g bid (N≤30)
0.01
13
14
Prima somministrazione
della procedura
Menguy-Vacheron. et al. Mult Scler 2011;17 (Suppl 10):S192.Poster 458
16
20
Day
24
Problemi:
leucopenia, funzionalità epatica e renale
•
•
•
•
•
•
Tecfidera
controllo leucopenia prima del trattamento e a 6/12 mesi
(diminuzione del 30% nel primo anno di terapia)
AST e ALT < 3 v. ULN (nei primi 6 mesi)
Proteinuria (9% dei pazienti vs 7% placebo)
Aubagio
Controllo emocromo prima e durante trattamento
Controllo periodico PA
Controllo AST e ALT ogni 2 settimane per i primi 6 mesi
Problemi: interazioni e vaccinazioni
Tecfidera:
• Non coinvolge il citocromo P450
• Non dati in vivo su contraccettivi orali
• Non vaccini vivi attenuati (rischio di infezione)
• Non dati su riduzione efficacia di altri vaccini
Aubagio:
• Non inefficacia dei contraccettivi orali
• Non vaccini vivi attenuati (rischio di infezione)
• Studi su efficacia di vaccino antinfluenzale e antirabbia
Alemtuzumab
•
•
Alemtuzumab è un anticorpo umanizzato,
dotato di una regione FC che lo rende capace di
attivare specifiche componenti del sistema
immunitario
Alemtuzumab si lega selettivamente a CD 52,
una proteina abbondante sulla superficie dei
linfociti B e T, e meno presente sulle cellule
dell’immunità innata (es. NK)
Alemtuzumab
epitope
P
S
S
T ST N Q G
S QFc region
GPI
anchor
a
Fc region=part of the antibody known as the fragment crystallizable region.
1. Fox EJ. Expert Rev Neurother 2010;10:1789-97; 2. Minagar A et al. Expert Opin Biol Ther. 2010;10:421-9. 3. Hu Y et al. Immunology 2009;128:260-70; Image adapted from Clark
M. Immunol Today 2000;[Special Issue]:1-11.
Il monitoraggio clinico in corso di terapia con Alemtuzumab
checklist
Prelievo ematico per emocrono
E dosaggio della creatinina serica
Analisi delle urine
Deplezione e ripopolazione linfocitaria : dati derivanti dallo
studio CAMMS223
• I valori medi dei B tornano a
quelli basali circa 6 mesi dopo la
somministrazione di ciascun ciclo
• CD4+ e CD8+ T ripopolano
lentamente dopo ogni ciclo, ma
non raggiungono i livelli pre-ciclo
0.40
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0.00
CD19+ B cells
0
CD4 (10E9/L) Results
• La deplezione è rapida e massiva
su entrambe le popolazioni B e T
CD19 (10E9/L) Results
CAMMS223 MS Patients
0.98
3
6
9
27
30
33
36
12 15 18 21 24
Months on Study
27
30
33
36
CD4+ T cells
0.84
0.70
0.56
0.42
0.28
0.14
0.00
0
3
6
9
Alemtuzumab 12 mg/day
Alemtuzumab 24 mg/day
Coles A, on behalf of the CAMMS223 Study Group. AAN 2010; poster P06.172.
12 15 18 21 24
Months on Study
Alemtuzumab 12 mg/day, 2 cycles only
Alemtuzumab 24 mg/day, 2 cycles only
Le prime evidenze di efficacia
parametro ricaduta in entrambe le popolazioni studiate
2
Valutazione delle
ricadute ogni 3 mesi
1
0
-42-36-30-24
-18 -12 -6
0 6 12 18
24 30 36
42 48
Prima e dopo Alemtuzumab /mesi
Somministrazione Alemtuzumab
Riduzione della frequenza delle ricadute
SMRR: 94%
SMSP: 97%
Coles AJ et al. J Neurol 2006;253:98-108.
Sviluppo clinico di Alemtuzumab: tutti gli studi vs INF ad alto dosaggio
Phase
Patient
population
CAMMS2231
CARE-MS I1
CARE-MS II1
Extension2,a
(completed)
(completed)
(completed)
(ongoing)
2
3
3
3
Active RRMS,
treatment-naïve
Active RRMS,
treatment-naïve
Active RRMS,
relapsing on prior therapy
RRMS patients enrolled
into phase 2 and 3
studies
‘Active’
definition
≥2 relapses in prior 2
yrs & ≥1 Gdenhancing lesion at
baseline
Patients, n
334
581
840
1322
3
2
2
4
Inclusion
criteria
EDSS ≤3
Onset ≤3 yrs
Enhancing lesion
EDSS ≤3
Onset ≤5 yrs
EDSS ≤5
Onset ≤10 yrs
CAMMS223,
CARE-MS I & II
patients
Treatment
arms
Alemtuzumab 12 mg
Alemtuzumab 24 mg
SC IFNB-1a 44 µg
Alemtuzumab 12 mg
—
SC IFNB-1a 44 µg
Alemtuzumab 12 mg
Alemtuzumab 24 mgb
SC IFNB-1a 44 µg
Study
duration, yrs
Co-primary
outcomes
a Enrolling
≥2 relapses in prior 2 yrs
&
≥1 relapse in prior yr
NA
Relapse rate
Sustained accumulation of disability
patients from all 3 studies; b Exploratory arm, discontinued enrolment early.
EDSS=Expanded Disability Status Scale; NA=not applicable. Brinar V et al. ENS 2011; 2. Fox E et al. ECTRIMS 2012.
Alemtuzumab 12 mg
(Re-treatment as
needed after 2 fixed
courses)
Long-term safety and
efficacy outcomes
CAMMS223: efficacia di Alemtuzumab su ricadute e
disabilità vs INFβ 1a sc
ARR
Rate
Reduction
SC IFNB-1a
Alemtuzumab 12 mg/day
Alemtuzumab 24 mg.day
Alemtuzumab Pooled
80
74%
60
40
p<0.001
20
0
0
Total Pts.
at Risk, n 333
6
12
18
24
30
36
Months
314
303
288
277
267
255
• Alemtuzumab riduce il numero
cumulativo di ricadute del 74% rispetto
all’INFβ 1a sc (p<0.001)
30
Patients with SAD, %
Cumulative Number
of Relapses
100
SAD
25
20
71%
15
10
p<0.001
5
0
0
Total Pts.
at Risk, n 333
6
12
18
24
30
36
252
233
Months
303
286
273
261
 Alemtuzumab riduce il rischio di
accumulo di disabilità sostenuta (SAD)
del 71% rispetto all’INFβ 1a sc (p<0.001)
1 of 334 patients was later excluded from the efficacy, but not the safety, analysis because of an incorrect diagnosis of MS.
Adapted from Coles AJ et al. N Engl J Med 208;359:1786-801.
Risk
Reduction
SC IFNB-1a
Alemtuzumab 12 mg/day
Alemtuzumab 24 mg.day
Alemtuzumab Pooled
CAMMS223: efficacia di Alemtuzumab sulla disabilità vs INFβ 1a sc
EDSS Change from Baseline at 36 Monthsa
Variazione EDSS
60
Mean EDSS Score
+0.38
2.2
1.8
–0.39
1.4
p<0.001
1.0
0
3
6
12
100
107
108
24
30
91
103
105
83
99
105
73
99
101
Alemtuzumab pooled
40
41
30
34
25
20
22
EDSS=Expanded Disability Status Scale; SC IFNB-1a=interferon beta-1a
Coles AJ et al. N Engl J Med 2008;359:1786-801.
21
10
0
71
92
97
Improved EDSS Unchanged
Score
EDSS Score
68
88
89
a
SC IFNB-1a
Alemtuzumab 12 mg/day
Alemtuzumab 24 mg/day
Alemtuzumab Pooled
SC IFNB-1a
57
50
36
Months
No. of patients
111
112
110
18
Percentage of Patients
p=0.003
2.6
Worsened
EDSS Score
Baseline EDSS ≤3
Gli score di disabilità nei pazienti trattati con
Alentuzumab migliorano nei primi tre mesi di
trattamento e si confermano nel tempo
CAMMS223: risultati a 5 anni
Annualized Relapse Rate
Percent of Patients
with 6-month SAD
Mean EDSS Score
SC IFNB-1a
Alemtuzumab
pooled
38%
0.35
p=0.0002
p<0.0001
p<0.0001
0.11
Months 0–60
13%
Months 0–60
Change from Month 0–60
• A 5 anni, i dati sono stati ottenuti in circa il 60% dei pazienti che hanno scelto di partecipare
allo studio di estensione
• L’efficacia del trattamento su ricadute e disabilità si è mantenuto nei cinque anni successivi
*Coles AJ et al. Neurology 2012;78:1069–1078.
CARE-MS I
CARE-MS I : lesioni Gd+ (Tertiary Endpoint)
Percentuale di pazienti con lesioni Gd+
60
Percentuale di pazienti
SC IFNB-1a
50
40
Alemtuzumab 12 mg
51.4
46.1
30
p<0.0001
20
p=0.78
19.1
10
12.5
11.9
7.1
0
Baseline
•
Year 1
Year 2
I pazienti trattati con Alemtuzumab hanno dimostrato una riduzione del
rischio di sviluppare lesioni Gd+ del 63% vs. SC IFNB-1a
Arnold DL et al. AAN 2012, Presentation S11.006.
CARE-MS I
CARE-MS I : Atrofia Cerebrale (Tertiary Endpoint)
Brain Parenchymal Fraction (BPF)
Year 1
Cumulative
Year 2
0
-0.25
Median Percent Change
from Baseline
-0.2
-0.4
-0.50
-0.59
-0.6
-0.8
-1
-0.87
-0.94
p<0.0001
-1.2
-1.4
-1.6
•
p=0.0052
SC IFNB-1a
Alemtuzumab 12 mg
-1.49
p<0.0001
L’atrofia cerebrale è stata ridotta del 42% nei pazienti trattati con alemtuzumab
vs. SC IFNB-1a
Arnold DL et al. AAN 2012, Presentation S11.006.
Profilo di safety
Eventi avversi di particolare interesse
– Reazioni avverse all’infusione (IARs)
– Infezioni
– Patologie autoimmuni
• Tiroiditi
• Porpora trombocitopenica immune (ITP)
• Nefropatie (Inclusa la malattia da Anti-GBM)
Profilo di safety: infezioni
• Il numero di pazienti che hanno presentato infezioni è stato
maggiore nei pazienti trattati con Alemtuzumab rispetto a quelli
trattati con IFNB-1a sc:
o La maggior parte ha interessato le alte vie respiratorie, il tratto
urinario e le infezioni herpetiche
o L’intensità è stata per lo più lieve-moderata e spesso si ha avuto
risoluzione dell’evento con terapia convenzionale
o Le infezioni herpetiche mucocutanee sono state le più frequenti e
sono state ridotte con terapia profilattica con acyclovir
o La percentuale di infezioni gravi è rimasta bassa;
o Non vi è alcuna relazione fra la conta leucocitaria e il tasso di infezioni
• L’incidenza delle infezioni diminuisce nel tempo e il rischio non
sembra aumentare nelle successive somministrazioni
Patologia tiroidea: eventi avversi seri (SAEs) rilevati
nel corso degli studi di fase III
2-Year Active Controlled Experience
Rebif
N=496
Alemtuzumab
12 mg
N=919
0
7 (0.8)
Basedow’s (Graves’) disease
0
2 (0.2)
Hyperthyroidism
0
2 (0.2)
Hypothyroidism
0
2 (0.2)
Goiter
0
1 (0.1)
Autoimmune thyroiditis
0
1 (0.1)
Thyrotoxic crisis
0
1 (0.1)
Thyroxine free increased
0
1 (0.1)
Tri-iodothyronine free increased
0
1 (0.1)
Thyroiditis subacute
0
0
Adverse Events
Any event, n (%)
CARE MS I e CARE MS II The Lancet, 2012: 389
Nefropatie e Alemtuzumab
• L’incidenza di nefropatie nei pazienti trattati negli studi
di Alemtuzumab è pari al 0.3%:
o
o
o
o
1 anti-GBM 1
1 glomerulonefrite con anticorpi anti-GBM 2
2 glomerulonefriti membranose 2
1 nefrite tubulointerstiziale di grado 2 associata all’uso di
amoxicillina
o 2 pazienti (trattati off-label) hanno sviluppato anti-GBM
Pegilazione:
Effetti sull’Attività biologica e sull’Emivita della proteina
Maggiore
emivita
Bassa attività
biologica
Alta attività
biologica
Minore
emivita
Dimensione e ramificazione del PEG
 Maggior peso molecolare e ramificazione del PEG  maggiori dimensioni della molecola e maggiore emivita
dovuta a una più lenta eliminazione.
Adapted from Youngster S et al. Curr Pharm Des. 2002;8:2139-2215.
45
Peg-IFN Beta-1a vs IFN Beta-1a
Peg- IFNbeta-1a è caratterizzato da:
•  Peso molecolare apparente (320,000 Daltons)
•  Tempo di assorbimento
•  Emivita plasmatica (≈13 volte)
•  Clearance renale (≈30 volte)
•  Degradazione proteolitica
•  Attività in vitro (50%)
•  Attività in vivo
•  Frequenza delle somministrazioni
Baker DP et al. Bioconjugate Chem. 2006;17:179-188.
ADVANCE Studio di fase III :
Disegno
Screening
Year 1
Placebo
Titolae
Year 2
ADVANCE
Extension
SC peginterferon beta-1a 125 μg Q2W
SC peginterferon beta-1a 125 μg Q4W
Titolazione
Randomizzazione
SC peginterferon beta-1a 125 μg Q2W
1516 soggetti
(≈500 per gruppo)
SC peginterferon beta-1a 125 μg Q4W
Titolazione
Analisi di
Efficacia
Sicurezza e
Immunogenicità
Valutazione
dell’autoiniettore
63 μg94 μg125 μg ogni 4 weeks
•
Popolazione in studio
–
–
–
Pazienti SMRR, età 18–65 anni, EDSS basale 0.0–5.0;
≥2 ricadute negli ultimi 3 anni, almeno 1 negli ultimi 12 mesi:
Precedente trattamento con IFNbeta per non più di 4 settimane; nessun trattamento assunto per più di 4 settimane;
nessun trattamento con qualsiasi IFNbeta negli ultimi 6 mesi.
SC=sottocute; Q2W=ogni 2 settimane; Q4W= ogni 4 settimane
Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014
Additional Endpoint: dati di Immunogenicità a 1 anno
•
I livelli di immunogenicità sia per l’IFN sia per il PEG si sono mantenuti bassi sia quando il
Peginterferon beta-1a è stato somministrato ogni 2 settimane sia quando la sua
sommministrazione è avvenuta ogni 4.
Dal post-baseline alla settimana
48.
Number of antibody
positive/number at risk (%)
Placebo
(n=500)
Peginterferon beta-1a
Q 4W
(n=500)
Peginterferon beta-1a
Q 2W
(n=512)
IFN-binding antibody
12/482 (2)
20/485 (4)
38/480 (8)
IFN-neutralizing antibodya
2/490 (<1)
2/491 (<1)
4/488 (<1)
Anti-peg antibodyb
24/454 (5)
43/465 (9)
31/471 (7)
Number at risk=number of patients whose baseline antibody was not positive and who had at least one post-baseline antibody value for any time post baseline or
who had one antibody value at the specific visit. aanalyzed using a cell-based assay; banalyzed using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA); IFN=interferon;
peg=poly(ethyleneglycol); Q 2W=every 2 weeks; Q 4W=every 4 weeks
Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014
American Academy of Neurology
66th Annual Meeting
Philadelphia, PA
Analysis of 2-year Clinical Efficacy
and Safety of Peginterferon Beta-1a
in Patients with Relapsing-Remitting
Multiple Sclerosis: Data from the
Pivotal Phase 3 ADVANCE Study
Calabresi PA1, Deykin A2, Arnold DL3,4, Balcer L5, Boyko A6, Pelletier J7, Hung
S2, Sheikh S2, Seddighzadeh A2, Zhu Y 2, Liu S2, Kieseier BC8
1Department
of Neurology, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA; 2Biogen Idec Inc.,
Cambridge, MA, USA; 3Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, Quebec,
Canada; 4NeuroRx Research, Montreal, Quebec, Canada; 5Department of Neurology, New York
University, School of Medicine, New York, NY, USA; 6Moscow MS Center at 11 City Hospital and
Department of Neurology & Neurosurgery of the RSMRU named by Pirogov, Moscow, Russia;
7Departments of Neurology and Research (CRMBM), CHU Timone, Marseille,
France;8Department of Neurology, Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Germany.
PEG-IFN-β-1a riduce significativamente l’ARR (Annualized Relapse Rate) vs
placebo nei pazienti in trattamento durante il 1° anno di studio
Adjusted annualised relapse rate ‡
0.5
0.4
0.397
0.3
27%
reduction
(p=0.0114)
36%
reduction
(p=0.0007)
0.288
0.256
0.2
0.1
0
‡Adjusted
Placebo
PEG-IFNβ-1a
Q4W
PEG-IFNβ-1a
Q2W
(n=500)
(n=500)
(n=512)
for baseline EDSS (<4, ≥4), baseline relapse rate, age (<40, ≥40). Based on negative binomial regression.
Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014
PEG-IFN-β-1a riduce significativamente il numero totale di nuove lesioni
Gd+ nei pazienti in studio vs placebo durante il 1° anno di trattamento
Phase III ADVANCE Efficacy
Number of Gd+ lesions *
2.0
1.6
1.6
1.4
1.2
36%
reduction**
(p=0.0738)***
1.2
0.8
86%
reduction**
(p<0.0001)***
0.9
0.4
0.3
0.0
Week 24
Week 48
Placebo
(n=477)
Settimana 48
Week 24
Week 48
PEG-IFNβ-1a Q4W
(n=463)
0.2
Week 24 Week 48
PEG-IFNβ-1a Q2W
(n=457)
Media
Mediana
% Riduzione
p-value
Placebo
1.4
0.0
-
−
PEG-IFNβ-1a Q4W
0.9
0.0
36
0.0988
PEG-IFNβ-1a Q2W
0.2
0.0
86
<0.0001
*Adjusted for region and baseline T2 lesion volume; **calculated as the (placebo mean – active mean)/placebo mean*100; ***p-value for comparison between the active
and placebo groups, based on multiple logit regression, adjusted for baseline number of Gd+ lesions.
Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014
PEG-IFN-β-1a riduce significativamente la proporzione di pazienti con
Progressione della Disabilità vs placebo a 1 anno
(Tempo alla Progressione)
Phase III ADVANCE Efficacy
Proportion of patients with disability
progression**
0.15
0.1
Placebo (n=500)
Peginterferon beta-1a 125 µg Q4W (n=500)
Peginterferon beta-1a 125 µg Q2W (n=512)
p-value*
Q4W vs placebo = 0.0380
Q2W vs placebo = 0.0383
Hazard ratio (95% CI)*
Q4W vs placebo = 0.62 (0.40, 0.97)
Q2W vs placebo = 0.62 (0.40, 0.97)
Percentage reduction
Q4W vs placebo = 38%
Q2W vs placebo = 38%
0.05
0.0
Baseline
12
24
36
48
Time on study (weeks)
Number of patients at risk
Placebo
500
Q 4W
500
Q 2W
512
483
474
482
458
456
453
439
427
430
352
348
355
*p-value and hazard ratio are based on Cox proportional hazards model, adjusted for baseline EDSS (<4 vs ≥4), age (<4 vs ≥4), baseline relapse rate and baseline Gd+ lesions
(presence vs absence); **progression of disability is defined as at least a 1.0 point increase on the EDSS from a baseline EDSS ≥1.0 sustained for 12 weeks or at least a 1.5 point
increase on the EDSS from a baseline EDSS of 0 sustained for 12 weeks.
Calabresi et al., Lancet Neurology, 2014