Leucemie

Case Report
• A 26-year-old woman was referred for progressive
fatigue, dyspnea, blurred vision, and nearsyncope.
• At presentation, she had marked pallor, pyrexia,
diffuse nontender lymphadenopathy, and both
preretinal and retinal hemorrhages.
• The initial laboratory examination revealed a
leukocyte count of 249,000/µL, a hemoglobin
concentration of 2.9 mg/dL (normal range, 11.5 to
16.0), and a platelet count of 48,000/µL.
Mauro MJ. N Engl J Med 2003;349:767
Mauro MJ. N Engl J Med 2003;349:767
Definizione
 Le leucemie costituiscono le neoplasie delle cellule staminali
ematopoietiche.
 Sono caratterizzate da sostituzione diffusa del midollo osseo
da parte di cellule neoplastiche.
 Nella maggior parte dei casi le cellule leucemiche diffondono
nel sangue periferico dove si osservano in notevole numero.
 Queste cellule possono inoltre infiltrare il fegato, la milza, i
linfonodi ed altri tessuti.
Classificazione
Le leucemie vengono classificate in funzione del grado di
maturità delle cellule leucemiche stesse.
Acute
Croniche
Basso grado di
maturità
Alto grado di
maturità
e del tipo cellulare predominante
Mieloide
Linfoide
Definizione di leucemia acuta
Il termine acuta si riferisce alla rapidità di insorgenza dei
sintomi e della progressione della malattia che, se non curata,
può condurre a morte in breve tempo,
a differenza della leucemia cronica il cui decorso è in genere
molto meno tumultuoso.
Esso non implica un giudizio negativo poiché molti casi di
leucosi acuta possono essere curati con la sola chemioterapia
Leucemie Acute
Sono malattie neoplastiche caratterizzate dalla proliferazione
incontrollata di cellule emopoietiche molto immature nel midollo
BLASTI
BLASTI
Cellule che hanno perso la capacità di dare origine alle cellule
più mature che poi passano nel sangue periferico e che
continuano a dividersi, aumentando progressivamente di numero
Sangue midollare
blasti > 25%
Sangue periferico blasti >5%
Neoplasie del sistema emopoietico e linfoide
1.
Neoplasie linfoidi

2.
Le cellule neoplastiche esprimono le caratteristiche di particolari stadi
della differenziazione linfocitaria
1.
Leucemie linfoidi 
2.
Linfomi Hodgkin e non Hodgkin
3.
Gammopatie monoclonali
Neoplasie mieloidi

3.
Linea mieloide – eritrocitaria, granulocitaria, monocitaria,
megacariocitaria
1.
Leucemie mieloidi acute 
2.
Sindromi mielodisplastiche (MDS)
3.
Disordini mieloproliferativi cronici
Istiocitosi

Rari disordini proliferativi di macrofagi e DC
Eziologia
Sostanzialmente sconosciute.
Sicuramente non è ereditaria, cioè non può essere trasmessa
dai genitori ai figli: può essere familiare.
C'è il sospetto, ma non la prova definitiva, che alcune sostanze
possano provocare una leucemia linfoblastica acuta:
• le radiazioni ionizzanti (le leucemie acute sono più
frequenti nei sopravvissuti alle bombe atomiche di
Hiroshima e Nagasaki o in soggetti trattati con
radioterapia per altre neoplasie;)
• benzene, sostanza contenuta nel petrolio e nella benzina;
• alcuni farmaci usati per la cura dei tumori (ma non tutti!),
specie se usati in combinazione con la radioterapia
Neoplasie linfoidi
Origine dalla linea linfocitaria
Linfoma vs leucemia linfocitica
•
Leucemia
– Esteso coinvolgimento tumorale del midollo con presenza di un gran
numero di cellule tumorali nel sangue periferico
•
Linfoma
– Proliferazione cellulare con formazione di una massa discreta
• La linea di separazione è piuttosto virtuale
– Molti linfomi possono mostrare la presenza in circolo di cellule tumorali e
un esteso coinvolgimento midollare → evoluzione in forma leucemica
– Molte leucemie originano come masse di tessuto senza coinvolgimento
midollare
•
L’utilizzo dei due termini dunque deriva dalla valutazione della
differente presentazione della malattia al momento della
diagnosi
Neoplasie linfoidi
• Linfomi Hodgkin (HL) e non Hodgkin (NHL)
– Forme clinicamente e istologicamente differenti – implicazioni
terapeutiche
• Neoplasie plasmacellulari
– Tumori costituiti da cellule B differenziate a livello
terminale localizzati quasi interamente a livello midollare –
raro interessamento dei linfonodi o ‘leucemico’
– Secrezione di immunoglobuline → gammopatie monoclonali
Presentazione clinica
• Linfomi
– 2/3 dei NHL e quasi la totalità dei HL si presentano come
una tumefazione linfonodale di discreta consistenza,
spesso > 2 cm
– Il restante 1/3 dei NHL si presenta in siti extranodali
(stomaco, epidermide)
• Leucemie
– Le leucemie frequentemente esordiscono con sintomi e
segni collegati alla soppressione della ematopoiesi a
causa della invasione midollare
• Le leucemie linfocitiche infiltrano la milza e il fegato
• Le neoplasie plasmacellulari che interessano lo scheletro
causano distruzione locale del tessuto, presentandosi dunque come
forme dolorose per fratture patologiche
REAL
• Revised European-American Classification of
Lymphoid Neoplasms (1994) → classificazione delle
neoplasie linfoidi
1. Caratteristiche cliniche, morfologiche
2. Immunofenotipo, alterazioni genetiche
• La REAL ha mostrato una riproducibilità diagnostica e
una capacità di stratificare i pazienti in base alla
prognosi soddisfacente
• Revisione da parte della WHO (1997)
REAL
1. Neoplasie dei precursori delle cellule B
–
Cellule B immature
2. Neoplasie delle cellule B periferiche
–
Cellule B mature
3. Neoplasie dei precursori delle cellule T
–
Cellule T immature
4. Neoplasie delle cellule T e NK periferiche
–
Cellule T e NK mature
5. Linfomi Hodgkin
–
Cellule di Reed-Sternberg e varianti
Leucemia linfoblastica acuta/
Linfoma linfoblastico acuto (ALL)
Linfoblasti
85% origine pre-B
Restante origine pre-T
Neoplasia infantile
Neoplasie dei precursori T e B
 Leucemia/linfoma linfoblastico acuto (ALL)
• Linfoblasti (pre-T o pre-B, morfologicamente
indistinguibili - immunofenotipizzazione)
1. 85% di origine pre-B → forma leucemica acuta nei
bambini, con esteso coinvolgimento midollare e del
sangue periferico
2. Meno comunemente di origine pre-T → linfomi in
maschi adolescenti, con frequente coinvolgimento
timico (50-70%) (possibile evoluzione leucemica)
Epidemiologia
• 2500 nuovi casi / anno USA
• Gran parte in bambini < 15 anni
– Rappresenta la malattia tumorale più frequente nei bambini
• Più comune nei bianchi e nei maschi
• Pre-B ALL → picco di incidenza a 4 anni
– Coincide con il picco del numero di linfoblasti pre-B a livello
midollare
• Pre-T ALL → picco di incidenza in adolescenza
– Massimo sviluppo timico
• Entrambe le forme possono manifestarsi ad ogni età,
cmq con una frequenza minore che nell’infanzia
FAB classification
• L1
– Piccoli blasti omogenei (bambino)
• L2
– Blasti eterogenei per dimensioni e
caratteristiche (adulto)
• L3
– Grandi blasti a citoplasma basofilo ed
ipervacuolato
Caratteristiche cliniche
• ALL molto simile a AML
1. Anemia, neutropenia, trombocitopenia
–
L’accumulo delle cellule neoplastiche immature interferisce
con la normale emopoiesi midollare
1. Danno meccanico da occupazione fisica e distorsione dell’architettura
midollare
2. Competizione per fattori di crescita e nutrienti
3. Secrezione di fattori di inibizione
2. Infiltrazione in organi e tessuti linfoidi e non
(sindrome da massa tumorale)
–
Localizzazione splenica, epatica, linfoadenopatia, CNS,
testicoli
3. Liberazione di citochine e mediatori umorali
–
Febbre, dolori ossei e muscolari, stato cachettico,
sudorazioni notturne
Caratteristiche cliniche
•
Esordio improvviso e violento
– Il paziente si presenta dopo pochi giorni o settimane dall’esordio dei
sintomi
• Sintomi correlati all’insufficienza midollare
– Anemia → fatica, pallore, dispnea
– Neutropenia → febbre, infezioni
– Trombocitopenia → petecchie, ecchimosi, epistassi, sanguinamento
gastrointestinale
• Dolore osseo e perdita di durezza ossea
– Espansione midollare e infiltrazione del subperiostio
•
Linfoadenopatia generalizzata, splenomegalia,
epatomegalia
– Più comuni nelle neoplasie linfoidi rispetto alle mieloidi
– Nelle forme pre-T a carattere linfomatoso con interessamento timico →
compressione dei vasi mediastinici e delle vie aeree
•
Manifestazioni centrali → esame del liquor
– Mal di testa, vomito, paralisi nervose → diffusione meningea, più
comune nelle forme linfoidi
Leucemia linfoblastica
acuta:
marcata linfoadenopatia
cervicale in un bambino di 4
anni.
(Cortesemente da Prof. JM
Chessells)
Diagnosi 1
Si potrà sospettare la malattia in seguito a:
Sintomi riferiti da voi e/o anomalie riscontrate durante la visita
pallore o emorragie cutanee,
epatomegalia
splenomegalia,
linfoadenomegalia
Emocromo con formula:
aumento dei globuli bianchi (ma a volte si può avere una
diminuzione), spesso con anemia e/o piastrinopenia,
variamente associate nel singolo caso; inoltre alla formula
leucocitaria potrà esserci una percentuale di cellule immature,
blasti.
Diagnosi 2
presso un centro specializzato
Agoaspirato: esame morfologico
Biopsia osteomidollare: esame istologico
Sui campioni prelevati saranno effettuati studi estremamente
sofisticati per stabilire il tipo di leucemia
a) la citochimica,
b) l’immunofenotipo,
c) la citogenetica e
d) la biologia molecolare.
Sulla base di questi esami viene eventualmente confermata la
diagnosi e calcolato il livello di rischio, cioè la probabilità di
andare incontro a recidiva
Prognosi e terapia
•
Con la chemoterapia aggressiva > 90% dei bambini vanno
incontro a completa remissione e almeno 2/3 possono
considerarsi guariti
• Fattori prognostici negativi
–
–
–
–
–
Età < 2 anni (translocazione del gene MLL)
Sesso maschile
Esordio in età adolescenziale o adulta → Bcl-Abl+
Conta blastica periferica > 100.000/μl
Presenza di mutazioni sfavorevoli: t(9;22)Ph+ nel 3% ALL infantili 30%
ALL adulti
– Malattia minima residua dopo trattamento → rischio di recidiva
•
Fattori prognostici positivi
–
–
–
–
•
Età 2-10 anni
Bassa conta leucocitaria
Fenotipo pre-B precoce
Iperploidia o t(12;21)
Trapianto allogenico di midollo offre speranze nelle categorie a
prognosi sfavorevole
Terapia
1. Induzione della remissione
–
–
–
Remissione – blasti < 5% nel midollo e assenza di cellule
lucemiche nel sangue periferico
Vincristina, antracicline, corticosteroidi
Protezione del sistema nervoso centrale con trattamento
profilattico: iniezione intratecale di metotrexate
2. Terapia post-induzione (consolidamento)
– prevenzione delle recidive (valutazione del rischio)
1. Trapianto autologo o eterologo (giovani)
2. Chemoterapia
•
–
Antiblastici, metotrexate, ciclofosfamide, citosina arabinoside
Obiettivo → induzione della remissione completa e
prevenzione delle recidive
10-20%
induzione
morte
No remissione
Recidiva precoce
90% bambini
75-90% adulti
remissione
Nuovo ciclo di
induzione
consolidamento
Nessuna terapia
Trapianto
autologo
Trapianto
eterologo
guarigione
Polichemoterapia
morte
recidiva
Neoplasie mieloidi
Origine dalle cellule ematopoietiche in grado di
differenziare nella linea mieloide
(eritrociti, granulociti, monociti e
megacariociti)
Introduzione
• Coinvolgimento midollare prevalente
– Emopoiesi alterata
• Minore interessamento degli organi
emopoietici secondari (milza, fegato,
linfonodi)
Neoplasie mieloidi
1. Leucemie mieloidi acute
– Accumulo nel midollo di blasti immaturi con
soppressione della normale attività midollare
2. Sindromi mielodisplastiche
– Emopoiesi inefficace → citopenia
3. Disordini mieloproliferativi cronici
– Aumentata produzione di cellule mieloidi
terminalmente differenziate
Considerazioni
• Le specifiche manifestazioni delle neoplasie
mieloidi dipendono
– Dalla posizione della cellula colpita nella gerarchia
emopoietica
– Dall’entità della compromissione della
differenziazione con blocco di una linea in favore di
altre differenziazioni
• Classificazione in base al corrispettivo
morfologico normale
Leucemia mieloide acuta
• Interessa principalmente i giovani adulti (15-39 anni)
ma frequente anche in altre età più avanzate o nei
bambini
• Forme primarie
– No fattori di rischio dimostrabili
• Forme secondarie
– Fattori di rischio come esposizioni a leucemogeni, terapia
genotossica, predisposizione genetica (anemia di Fanconi,
sindrome di Bloom), MDS
– 3-10% dei pazienti trattati con terapia alchilante per HL,
NHL, tumori ovarici, MM → AML
Fisiopatologia
• Inibizione della differenziazione
– Accumulo di blasti relativamente indifferenziati che
soppiantano la normale popolazione midollare
– Possibilità di uno o più tipi di differenziazione mieloide
– La velocità di replicazione è più bassa dei normali
precursori → importanza della alterazione differenziativa
e dell’aumentata sopravvivenza
• Soppressione della normale attività midollare →
citopenia (anemia, trombocitopenia, neutropenia)
Classificazione
• FAB classification (French-American-British) →
otto categorie (M0 → M7)
– Grado di differenziazione e orientamento
• Analisi immunoistochimica per la MPO, esterasi
specifiche e non specifiche, markers molecolari
• WHO classification
– Categorie in base alle alterazioni citogenetiche ed
ai meccanismi patogenetici → utilità terapeutica
della classificazione
HSC
M0
CFU-Blast
Precursore
timico
CFU-GEMM
CFU-Eos
CFU-B/Mast M1
BFU-EM
CFU-GM
M2
CFU-G
Mieloblasto
M3 Promielocito
M4
Mielocito
Metamielocito
Forme a Banda
Neutrofili
(MPO+, Auer-rods)
CFU-M
CFU-E
M6
Monoblasto M5a
Promonocito
M5b
Monocito
Monociti
(esterasi
non-specifiche)
CFU-MK
M7
FAB classification
•
M0 → AML minimamente differenziata
– I blasti mancano di markers citologici (MPO-) di differenziamento
mieloide → presenza solo di antigeni della linea mieloide
• M1 → AML senza differenziazione
– I blasti (MPO+) sono molto immaturi
•
M2 → AML con maturazione
– I blasti presentano una tendenza differenziativa granulocitaria
•
M3 → PML (leuc. promielocitica acuta)
– Gran parte delle cellule sono promielociti ipergranulari
•
M4 → L. monomielocitica (o monoblastica) acuta
– Evidente differenziamento mielocitico e monocitico (monoblasti)
•
M5 → L. monocitica acuta
– Differenziamento monoblastico (M5a) o monocitico (M5b)
• M6 → Eritroleucemia acuta
– Precursori eritroidi displastici
•
M7 → Leucemia megacariocitica acuta
– Blasti della linea megacariocitica
Caratteristiche cliniche
• ALL molto simile a AML
1. L’accumulo delle cellule neoplastiche (blasti > 30%
nel midollo) immature interferisce con la normale
emopoiesi midollare
–
–
–
Danno meccanico da occupazione fisica e distorsione
dell’architettura midollare
Competizione per fattori di crescita e nutrienti
Secrezione di fattori di inibizione
– Anemia, neutropenia, trombocitopenia
2. Infiltrazione di tessuti non emopoietici
3. Liberazione di mediatori solubili (citochine)
•
Caratteristiche cliniche
Esordio improvviso e violento
– Il paziente si presenta dopo pochi giorni o settimane dall’esordio dei
sintomi
•
Sintomi correlati all’insufficienza midollare
– Anemia → fatica, pallore, dispnea
– Neutropenia → febbre, infezioni opportunistiche
– Trombocitopenia → petecchie, ecchimosi, epistassi, sanguinamento
gastrointestinale
– DIC (leucemia promielocitica acuta – M3)
• Leucocitosi (non costante) → segni di leucostasi e
leucotrombosi
• Dolore osseo e perdita di durezza ossea
– Espansione midollare e infiltrazione del subperiostio
•
Linfoadenopatia generalizzata, splenomegalia, epatomegalia
– Più comuni nelle neoplasie linfoidi rispetto alle mieloidi
•
•
Differenziazione monocitica (M4, M5) → infiltrazione cutanea
(leucemia cutanea)
Manifestazioni centrali (più comuni nella ALL)
Leucostasi e Leucotrombosi
infezioni, causa
della mancanza di
globuli bianchi
Leucemia mieloide
acuta:
è stato isolato
Staphylococcus
aureus (a) da
un'infezione
dell’orbita destra e
tessuto circostante
Leucemia mieloide acuta:
infezione da aspergillo
scansione TC che
mostra una lesione
capsulata del
cervello nella zona
frontale destra,
causata da infezione
da aspergillo
circondata da
un'area ipodensa
causata
dall'infiammazione
↓Piastrine
petecchie
ecchimosi
epistassi
ematomi
Leucemia mieloide acuta:
petecchie emorragiche che ricoprono la parte superiore del
torace e la faccia in una piastrinopenia grave.
Leucemia mieloide
acuta:
ecchimosi marcate,
petecchie
emorragiche e lividi
sull’inguine e sulla
coscia
;
Caratteristiche particolari
• Leucemia promielocitica acuta (M3)
–
–
–
–
Promielociti ipergranulati
RARα-PML t(15;17) → sensibilità all’acido retinoico
Alta incidenza di DIC → fenomeni emorragici
Associazione retinoidi / antracicline
• Leucemia monoblastica acuta (M4)
– Infiltrazione della cute (leukemia cutis) e delle mucose
(gengive)
– Elevate quantità di lisozima nel plasma
• Leucemia megacariocitica acuta (M7)
– Anticorpi contro gpIIb/IIIa, vWF
Leucemia Acuta Promielocitica (M3
FAB)
Leukemic Gingival Infiltration
Leukemic infiltration of the gingivae has been associated
with monocytic variants of AML (M4)
Mani A, N Engl J Med 2008;258:274
Gruppi prognostici
• Prognosi favorevole (20%) (frequente la completa
guarigione (>85%) e scarso rischio di ricaduta (3040%)
– Età <60 anni
– t(15;17), t(8;21), inv(16)
• Prognosi intermedia
– No alterazioni citogenetiche
• Prognosi sfavorevole (15%)
– Età avanzata o forme secondarie
– Alterazioni citogenetiche multiple
Terapia
1. Induzione della remissione
–
–
–
Remissione – blasti < 5% nel midollo e assenza di cellule
lucemiche nel sangue periferico
Daunorubicina e citarabina
70-80% dei pazienti <60 anni e 50% nei pazienti più
anziani
2. Terapia post-induzione (consolidamento)
– prevenzione delle recidive (valutazione del rischio)
1. Trapianto autologo o eterologo (giovani)
2. Chemoterapia
–
Obiettivo → induzione della remissione completa e
prevenzione delle recidive
Trapianto eterologo allogenico
• Terapia mieloablativa sovramassimale + trapianto di
cellule staminali da donatore HLA compatibile
– Azione mieloablativa
– Graft versus leukemia effect
Scarso rischio di recidive
• Complicanze
– Immunosoppressione → infezioni, neoplasie
– Graft versus host disease
• Mortalità associata al trapianto → 5-15%
• Indicazioni → alto rischio di recidiva in pazienti < 55
anni
Trapianto autologo
• Minori complicanze collegate al tumore
– Assenza di GVHD
• Aumentato rischio di recidive
– Assenza di GVL effect
– Possibile ‘contaminazione’ delle cellule staminali
reinfuse
Forme secondarie
• Terapia citotossica alchilante (HL, NHL, tumori
ovarici e MM)
– MDS → AML, esordio a 5-10 anni
• Terapia con inibitori della topoisomerasi II
(epipodofillotossina)
– AML non preceduta da MDS, esordio precoce
– Frequente associazione con alterazioni di MLL
(11q23)
Terapia di Supporto
1. Trasfusione di Globuli rossi (per migliorare l’anemia),
2. Piastrine (per prevenire o curare emorragie),
3. Antibiotici, antifungini e antivirali somministrati per
prevenire o curare infezioni in atto;
4. Fattori di crescita, farmaci somministrati per ridurre la
leucopenia;
5. la nutrizione parenterale in caso di impossibilità a nutrirsi
spontaneamente, spesso a causa delle complicanze della
chemioterapia e della radioterapia;
6. la terapia antidolorfica;
7. il supporto psicologico ecc.
La terapia di supporto consente quindi consente di attenuare o
prevenire alcuni degli effetti collaterali più gravi, rendendo
possibile la continuazione a cicli periodici della terapia vera e
propria.
Leucemia Linfocitica Cronica (CLL) - Linfoma
a piccoli linfociti (SLL)
Linfociti B maturi
Rappresenta la forma leucemica più comune nella razza bianca
(25%) 15.000 nuovi casi anno USA
Età media 60 anni
Prognosi altamente variabile
Leucemia linfocitica cronica (CLL) /
linfoma a piccoli linfociti (SLL)
• Origine dalle cellule B mature (linfociti)
• Le due forme sono indistinguibili da un punto
di vista morfologico, fenotipico e genetico →
la differenza è nell’entità dei linfociti
neoplastici nel sangue periferico
• Linfociti > 4000/µl → leucemia
– La CLL è la leucemia più comune nei paesi
occidentali
– SLL → 4% dei NHL
Caratteristiche cliniche
• Il paziente è spesso asintomatico
– Età > 50 anni (60 in media)
– ♂/♀ = 2/1
– Sintomi aspecifici – affaticabilità, anoressia, calo
ponderale
– Linfoadenopatia ed epatosplenomegalia
• Indolenti, non duri, mobili sui piani superficiali e profondi, no
tendenza a confluire in pacchetti o fistolizzare
– Leucopenia (SLL) o forte leucocitosi (>200.000/μl)
– Anemia immunoemolitica o trombocitopenia (10-15%)
• La malattià ha un decorso molto variabile →
difficoltà nel prevedere l’evoluzione
– Sistema di stadiazione di Rai e Binet (clinica)
– Valutazione della ipermutazione IgVh
Linfoadenopatia nella CLL/SLL
Stadiazione secondo Rai e Binet
1. Basso rischio (interessati < 3 siti linfonodali)
–
Stadio 0
•
Linfociti nel sangue >15.000/μl e midollo > 40%
2. Rischio intermedio (interessati > 3 siti linfonodali)
–
Stadio 1
•
–
Come stadio 0 + linfoadenomegalia
Stadio 2
•
Come stadio 0 + epatosplenomegalia, con o senza linfoadenomegalia
3. Alto rischio (anemia e/o piastrinopenia)
–
Stadio 3
•
–
Come stadio 0 + anemia, con o senza interessamento epatosplenico o
linfonodale
Stadio 4
•
Come stadio 0 + piastrinopenia, con o senza anemia, interessamento
epatosplenico o linfonodale
Evoluzione
1. Trasformazione prolinfocitica (15-30%)
–
Citopenia, splenomegalia, prolinfociti nel sangue periferico
(grande nucleo con nucleolo centrale prominente)
2. Sindrome di Richter (10%) → linfoma a grandi
cellule B diffuso
–
•
•
Massa a rapida crescita nella milza o linfonodi
Prognosi molto severa (sopravvivenza < 1 anno)
Infezioni, anemia emolitica autoimmune, aplasia
midollare
Leucemia prolinfocitica acuta
• Insorgenza de novo o da un quadro di CLL
– Maschio adulto-anziano (60-65 anni)
• Accumulo di cellule linfoidi (prolinfociti) con ampio
citoplasma, nucleo eucromatico con nucleolo
rilevante, tipologia B
• Invasione midollare (citopenia) e degli organi
linfoidi (milza, fegato, linfonodi)
– Leucocitosi spesso molto marcata (prolinfociti)
– Splenoepatomegalia
Terapia
• Pazienti asintomatici, soprattutto in età
avanzata → no terapia
– Contenere la malattia
– Terapia aggressiva se vi sono evoluzioni
• Pazienti giovani, forme aggressive → terapia
citotossica aggressiva con indicazione al
trapianto eterologo