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Casi Clinici
Dipartimento Clinico di Pediatria
Piastrinopenia in piccola
con sindrome di Down
Tutor
AIF
Prof. Roberto Della Casa
Dott.ssa Gerarda Cappuccio
Sabrina, 5 anni e 2/12
Affetta da sindrome di Down, seguita
regolarmente in follow-up presso L’Area
Funzionale di Genetica Clinica Pediatrica
Anamnesi familiare: Storia familiare positiva per tiroidite, nonna paterna
deceduta in seguito a Linfoma non-Hodgkin tipo T
Anamnesi patologica remota: - Nata a termine da TC, PN 2050 Kg, CC 30 cm, L 44 cm,
APGAR 8-9
- Alla nascita per facies suggestiva praticava cariotipo
standard, dal quale risultava trisomia libera cr. 21.
- DIA, chiusura spontanea a Marzo 2009
- Ipertiroitropinemia isolata
- GRIFFITHS SCALES QS 52
•
Anamnesi patologica
prossima:
•
•
In data 11.5.2012, episodio febbrile trattato con
antipiretici ed Amoxi-Cla
Per approfondimento ha praticato esternamente in data
27.5.2012 esami ematochimici: TORCH, Indici
infiammatori, emocromo
TORCH: positività IgG per rosolia, e per EBV
WB
C
RBC
HB
PLT
NEU
LINF
MON
EOS
BASO
02.05.2
012
7.4
4.74
13.6
270
49.7
40.3
3.1
2.3
1.4
27.05.2
012
9.54
4.4
12.8
48
33.2
51.7
13.4
0.9
0.8
Ricovero presso la nostra struttura
per approfondimento
diagnostico per insorgenza
acuta di piastrinopenia
VES
PCR
57
5 (0- 0.5
mg/dL)
A Ricovero…
Esame clinico
Es. Laboratorio:
Buone condizioni cliniche generale
Attività cardiorespiratoria regolare
Apiressia
Colorito cutaneo roseo-pallido, presenza di qualche ecchimosi agli arti
inferiori, rare petecchie a livello del collo, palato duro e braccio sinistro,
Linfoadenomegalie laterocervicali
Addome piano trattabile, no epatosplenomegalia
WBC RBC HB
PLT
NEU LINF MON EOS BAS VES PCR
02.05.2012 7.4
4.74
13.6
270
49.7
40.3
3.1
2.3
1.4
27.05.2012 9.54
4.4
12.8
48
33.2
51.7
13.4
0.9
0.8
29.05.2012 10.7
3.99
11.8
36
30.2
49.8
19.1
0.5
0.4
Coagulazione: nella norma
57
5 (0- 0.5 mg/dL)
45.68 (0- 5
mg/L)
Trombocitopenia isolata
Definizione: conta piastrinica < 150.000/ µL
Forme congenite
Bernard-Soulier sy
May-Hegglin sy
Sebastina sy
Epstein’s sy
Fechtner sy
Gray platelet sy
Montreal platelet sy
Wiskott-Aldrich
Von Willebrand typo 2B,
Trisomia 13, 18
TAR sy
Forme acquisite
Da farmaci
Chinino
Tiazidici, Alcool
Eparina, Tirofiban
Paracetamolo
Diclofenac, Furosemide
Penicillina, Trimetoprim
Clortalidone,
Indometacina
Valproato, Diazepam
Ranitidina
Vancomicina
Post-trasfusionale
Patologie
sistemiche
Porpora
trombocitopenica
idiopatica,
LES,
Porpora trombotica
trombocitopenica,
Sindrome emolitica
uremia, Uremia,
CID, ipersplenismo
Thrombocytopenia During Childhood: What the Padiatrician needs to know, Buchan, Pediatrcs in Review 2005
Disordini
ematologici
Disordini
mieloproliferativi
cronici,
Leucemia
mielogena,
Anemia aplastica
Trombocitopenia
amegacariocitica
Trombocitopenia isolata
Causa più
frequente di
trombocitopenia
in età infantile
Forme acquisite
Trombocito
penia
isolata
Familiarità
per patologie
auto
imunitarie
PTI
Età 5 anni
Storia di
infezione
virale
antecedente la
manifestazion
e clinica
PTI
Porpora trombocitopenica immune acuta (PTI)
Epidemiologia:
Disordine acquisito autoimmune più comune dell’età pediatrica
Prevalenza: 5/100.000
Picco d’incidenza tra 2-5 anni
Forma di trombocitopenia acuta severa autolimitante
Durata minore di 6 mesi
Remissione spontanea nell’85% dei casi
Il 70% si verifica 1-4 settimane dopo una infezione virale
Familiarità per patologie autoimmunitarie
Conta piastrinica è minore di 20.000/µL talvolta la di sotto di 5000/µL
Clinica:
Petecchie ed ecchimosi, ematuria,
Epistassi, ematochezia emorragie intracraniche
(complicanze rare)
Splenomegalia
PTI
Patogenesi:
Piastrinopenia da consumo
Sviluppo di autoanticorpi contro le
glicoproteine di Membrana delle PLT
Risultato di un alterato meccanismo
di tolleranza immunologica o
di una cross-reazione verso Ag virali
In tal modo l’emivita delle
PLT pari a 7 giorni è
marcatamente ridotta
Trattamento
Relazione tra conta PLT e sanguinamenti
Conta PLT (x103/µL)
Segni e Sintomi
> 100
Nessuno
50- 100
Minimi (dopo traumi maggiori e
chirurgici)
20- 50
20- 5
<5
Talvolta PLT “giganti”
Lievi (mucosi)
possono essere
Moderati (Cutanei e mucosi
“scambiate” per
Secondo le linee guida della Società
Americana di Ematologia il miglior
trattamento è “watchful waiting”,
eccetto quando:
- la conta piastrinica è < 20.000 con “wet
bleeding”
- la conta piastrinica è <10. 000 PLT
Severi (mucosi e a carico del
SNC)
leucociti od eritrociti pertanto la loro conta
può essere falsamente bassa!
Condotte da evitare
•Farmaci: Aspirina, Ibuprofene
•Limitare l’attività del piccolo
Trattamento farmacologico
•
•
•
•
Prednisone: 1-2 mg/kg/die per 2-3 sett
IVIG: 400 mg/kg/die per 5 giorni o 0.8-1 gr/Kg/die per 2 giorni consecutivi risposta attesa
dopo 72 ore
Ig anti-D: 75 µg/Kg ripetuta per 3 o 4 giorni i.m.
Trasfusione PLT: scarso beneficio in PTI (utile in caso di rischio emorragico importante) 1U
per ogni 5-10 Kg
Trrombocytopenia During Childhood: What the Padiatrician needs to know, Buchan, Pediatrcs in Review 2005
Corticosteroids versus intravenous immune globulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in
children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Beck CE, J. Pediatrics, 2005
Supporta la
diagnosi
Orienta verso
altre diagnosi
Sospetto PTI
Storia familiare positiva
Per patologie autoimmunitarie,
Storia di infezioni virali antecedenti
Età tra 2-5 anni
Utilizzo di Farmaci
Storia familiare positiva per trombocitopenia
Insufficienza renale
Sordità per suoni alti
Immunodeficit
Anomalie scheletriche
Coopresenza di patologie sistemiche
Anamnesi
Petecchie ed ecchimosi, ematuria,
Epistassi, ematochezia emorragie
intracraniche (complicanze rare)
Splenomegalia
Clinica
ITP
Anemia aplastica
3%
3%
3%
2%
Leucemia Linfocitica
2% 1%
Linfoma
4%
32%
4%
Sindrome emoliticouremica
Ipoplasia megacariocitica
Studio retrospettico
dell’eziologia della
trombocitopenia in
pazienti < 12 anni
Trombocitopenia indotta da
Farmaci
Ipersplenismo
22%
Trombocitopenia neonatale
24%
Plasmodium falciparum
Leishmaniosi
Thrombocytopenia in
children, Jan 2004
Supportano la
diagnosi
Sospetto PTI
Lab
Trombocitopenia Primitiva, MPV nella
norma
Anemia in caso di emorraggie
importanti, o conocmitante presenza di
deficit marziali
Nella norma
Anti-PLT possibile positività;
Emogruppo: se Rh+ possibile utilizzo
delle Ig anti-D
Possibile positività di PCR
PLT giganti (reperto raro ma possibile),
normale morfologia dei globuli rossi e
globuli bianchi possibile riscontro di
linfociti attivati ed eosinofilia
Normale o talvolta incremento del
numero di megacariociti
Emocromo completo, MPV,
con reticolociti
Profilo coagulativo
Anticorpi anti-PLT, ANA, ACLA,
anti-DNA, emogruppo, test di
Coombs
Orientano verso altre
diagnosi
Secondaria--LLC, sindrome di Evans
Aumento reticolociti--- anemia emolitica o
perdite ematiche croniche
Aggregati piastrinici---pseudopiastrinopenia
Lieve neutropenia, anemia con MCV aumentato--Anemia aplastica, mielodisplasia, acuta leucemia,
Anemia megaloblastica
Sospetto infezione Meningococcica,
Sospetto coagulopatia sottostante
Autoanticorpi---connettiviti,
Coombs---emopatie emolitiche
Pannello generale, Ig sieriche Titoli
virali, PCR, anticorpi anti-H. Pylori
Malattie sistemiche, SEU, Epatiti, emolisi,
Immunodeficienze comune variabili, WA, CMV,
EBV, HIV, infezione HP
Striscio periferico
Microtrombociti---WA, Macrotrombociti--- MYH9
Schistociti--- PTT, SEU
Satellismo piastrinico--- Pseudopiastrinopeinia
Macrocitosi, Blasti, neutrofili ipogranulati, PLT giganti,
ipogranulari, corpi di Pappenheim---- MDS, leucemia
Aspirato midollare
Presenza di blasti--- patologie neoplastiche
The guidelines of the American Society of Hematology, Blood 1996
Hematologica, 2000 AIEOP
Aspirato midollare
Morfologia midollare in pazienti con PTI:
Megacariociti nella norma o iperplastici, Prevalente morfologia
megaloblastica, assenti altri reperti peculiari
L’aspirato midollare è utile SOLO nei seguenti casi:
•
•
•
•
Dubbi circa la diagnosi
Deve essere intrapresa terapia con steroidi
Fallimento della risposta terapeutica se intrapresa
In pazienti con sindrome di Down in cui la trombocitopenia potrebbe essere
la spia dello sviluppo della leucemia megakarioblastica
Is bone marrow aspiration needed in acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura to rule out
leukemia?Calpin C, Archives of pediatrics & Adolescent Medicine, 1998
Leukemia in Down syndrome a review, Zipursky, Pediatric Hematology and Oncology1992
Trombocitopenia & Sindrome di Down
•
•
•
GATA
Trombocitemie ereditarie sono state associate a mutazioni di GATA-1 gene
importante nell’emopoiesi e trombocitopoiesi la cui attività è strettamente legata
alle proteine della famiglia ETS, i cui loci sono a livello di 21q22.1
PTI prevalenza più elevata in pazienti con SD (1: 230)
Pazienti con SD, sono più a rischio per lo sviluppo di patologie a genesi
autoimmunitaria
ETS2 and ERG promote megakaryopoiesis and synergize with alterations in GATA-1 to immortalize hematopoietic progenitor cells,
Blood 2009
Inherited thromobocytopenia due to GATA-1 mutations, Millikan PD, Semin Thromb Hemost. 2011 Possibili anomalie autoimmunitarie
Anomalie Ematologiche & Sindrome di Down
- Neonati con SD possono presentare neutrofilia, trombocitopenia, policitemia;
- Malattia mileoproliferativa transitoria si riscontra in pazienti con DS con meno di 3 mesi: indentificazione di
blasti per lo più megacarioblasti, risoluzione spontanea dai 3 mesi di vita;
- Rischio aumentato di 10- 20 volte di sviluppare Leucemie mieloidi e linfatiche
-Il 66% delle forme mieloidi esprimono markers megacariocitici (Forma M7), risultandone una prevalenza di
500 volte superiore
-La leucemi megacariocita nella SD è associata specificamente a mutazioni in GATA-1
A unique role of GATA-1 in Down syndrome Acute Megakaryocytic leukemia Biology and Therapy, Xavier, PLOS 2011
…e Sabrina?
Pratica nuovo emocromo, indici di funzionalità epatica, pancreatica e renale
Eco-addome: non evidenzia di epatosplenomegalia
- Rischiesti:
Anti-PLT
Test di Coombs diretto ed indiretto
Striscio periferico (inviato all’Ospedale Pausilipon)
WBC RBC
HB
PLT
NEU% LINF% MONO% EOS% BASO% VES PCR
02.05.2012
7.4
4.74
13.6
270
49.7
40.3
3.1
2.3
1.4
27.05.2012
9.54
4.4
12.8
48
33.2
51.7
13.4
0.9
0.8
29.05.2012
10.7
3.99
11.8
36
30.2
49.8
19.1
0.5
0.4
30.05.2012
9.8
4.23
12.5
28
24.8
51.8
22.6
0.5
0.3
57
LDH Ferritina
5 (0- 0.5
mg/dL)
45.68 (05 mg/L)
1445 302
In attesa del risultato dello striscio periferico la piccola pratica
infusione di IGIV alla dose di 1 gr/kg per 2 giorni
…e Sabrina?
Comparsa di nuove petecchie ed ecchimosi a carico degli arti inferiori!!!
Dolenzia a carico dell’anca destra!!!!
Striscio periferico: evidenza di elementi immaturi con elevato rapporto
nucleo/citoplasmatico, evidenza di granuli intracitoplasmatici!
WBC
RBC
HB
PLT
NEU%
LINF%
MONO%
EOS%
BASO% VES
02.05.2012
7.4
4.74
13.6
270
49.7
40.3
3.1
2.3
1.4
27.05.2012
9.54
4.4
12.8
48
33.2
51.7
13.4
0.9
0.8
29.05.2012
10.7
3.99
11.8
30.05.2012
9.8
4.23
12.5
28
24.8
51.8
22.6
0.5
0.3
01.06.2012
6.92
4
11.7
17
11.4
56.9
1
0.4
0.3
02.06.2012
6.1
3.41
10
8
Non
Non
Non
valutabile valutabile valutabile
57
PCR
LDH
Ferritina
LUC
5 (0- 0.5
Leucemia Linfoblastica Acuta mg/dL)
36
30.2
49.8
19.1
0.5
0.4
45.68 (0Trasferimento
Ospedale
Pausilipon
5 mg/L)
1445 302
55.31
1659
29
Non
Non
valutabile valutabile
Pratica infusioni Piastriniche: 2 Unità Preparato Piastrinico Pediatrico
Aspirato midollare: Cellularità ricca, presenza di blasti linfoidi a morfologia
FAB L2 (circa 80%). Citometria a flusso: Blasti linfoidi circa il 90%, CD 45dim,
CD19, CD34, HLA DR, TdT, espressione di CD10 8-9%
…e Sabrina?
Analisi molecolare delle traslocazioni cromosomiche: non evidenza di
riarrangiamento molecolare per le traslocazioni analizzate
Immunofenotipo Midollare: LLA pre B a bassa espressione di CD10
LLA & SD (DS-LLA)
•
LLA si manifesta tipicamente con citopenie; sebbene i pazienti con SD
hanno una conta piastrinica più bassa e valori di Hb più alti. La leucocitosi
supera raramente le 50.000/µl
Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic sy in children
with Down Syndrome, Lange, Blood 1998
• Più del 90% dei blasti sono precursori B; ridotta frequenza di anomalie
traslocazioni t(12;21), t(1;19), t(4;11), t(9;22) ed iperploidie.
Clinical characteristic and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia,
Whitlock, Blood, 2005
• Peggiore prognosi, che è parzialmente secondaria all’assenza di markers
citogenetici con impatto prognostico favorevole. La chemioterapia induttiva
standard causa maggiore tossicità in questi pazienti limitando la possibilità di
terapie intense di salvataggio. Ulteriore motivo della ridotta overall survival in
pazienti con SD.
Prognosis of Down’s syndrome with acute leukemia, Levitt, Arch Dis Child, 1990
LLA & SD (DS-LLA)
TERAPIA
Protocollo AIEOP LAL 2000
FASE Ia, gg 8-33
Vincristina, Daunoblastina, L Asparaginase, Cortisone
MTX i.t., gg15, 29
Valutazione: aspirato midollare
FASE Ib
Ciclofosfamide, 6 mercaptopurina (6MP ), citosina arabinoside
(citarabina)
MTX i.t. gg 38,52
Valutazione: aspirato midollare
Studi hanno dimostrato che i piccoli pazienti con SD sono più “fragili” essendo più suscettibili agli effetti tossici dei farmaci (soprattutto quel che
concerne le infezioni e mucositi)
Con l’ausilio di cure di supporto e lievi modifiche dello schema terapeutico previsto dalle linee guida è migliorato
l’outcome della fase induttiva nei pazienti con SD; tra queste:
-Particolare e meticolosa attenzione ai pazienti ed ospedalizzazione nell fasi neutropeniche
- Evitare l’utilizzo delle antracicline nelle fasi induttive
-Sospensione del Desametasone durante l’intensificazione ritardata
-Riduzione (anche della metà) del MTX dosing
Acute lymphoblastic Leukaemia in children with Down syndrome: an updated review, maloney, Bjh 2011
Flow-chart suggerita in pazienti
con SD e riscontro di trombocitopenia
Anamnesi ed EO
Emocromo completo,
Indici infiammatori,
ANTI-PLT
Striscio periferico
Ed Aspirato midollare
Assunzioni di farmaci, età insorgenz, valutare l’entità
delle manifestazioni cuteneeo-mucose
Studio del volume PLT,
presenza di citopenie in altre
Linee,
Valutare efficacia terapeutica
delle Ig in vena,
Evitare utilizzo di steroidi
Alterazioni mieliodi (megakariocitarie)
linfoidi
Terapia specifica
Limitazione utilizzo
Antracicline e MTX
Take-home messages
Importanza del follow-up dei pazienti con SD (altri casi nel
nostro DAP)
Quadri leucemici possono esordire seppur infrequentemente con
piastrinopenia
Le alterazione ematologiche nel paziente con SD non sono
sempre sinonimo di leucemia… ma è pur sempre probabile..
Importante è evitare condotte diagnostiche-terapeutiche che
possano modificare od alterare il quadro