Salva/Apri - Associazione Nazionale Medici di Bordo della Marina

TROMBOSI VENOSE SUPERFICIALI E
PROFONDE: TRATTAMENTO E PROFILASSI
Paolo Moscatelli
Direttore UOC Medicina d’Urgenza e PS
IRCCS San Martino IST
PROFILASSI
….malati a bordo
Quando (e perche’)
Tromboembolismo venoso
Rudolph Virchow
(1821-1902)
Jay McLean
1890-1957
Il Medico di Bordo può utilizzare le informazioni
derivanti da studi ospedalieri per stabilire necessità
e modalità di profilassi del TEV e quindi gestire il
suo paziente come un paziente medico
ospedalizzato.
VTE LA PIÙ COMUNE CAUSA DI MORTE
EVITABILE NEI PAZIENTI OSPEDALIZZATI
Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, et al. (2012)
Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:
American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 141: 227S-77S.
“L’OSPEDALIZZAZIONE PER PATOLOGIA MEDICA ACUTA
AUMENTA IL RISCHIO TROMBOTICO DI CIRCA 8 VOLTE
ED E’ RESPONSABILE DEL 25% DI TUTTI GLI EVENTI
TROMBOEMBOLICI”
Heit JA,et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a
population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000
ACCP 2008
Trattamento
If hospitalized for
congestive heart
failure or
severe respiratory
disease,
or who are
confined
to bed and have
one or more
additional risk
factors, including
active cancer,
previous VTE,
sepsis, acute
neurologic disease,
or inflammatory
bowel disease
ACCP 2012
Grado
If increased risk
of thrombosis
LMWH,
LDUH, or
fondaparinux
Trattamento
Grado
LMWH,
LDUH, or
fondaparinux
1B
1A
Geerts et al. Chest 2008;133;381-453.
Kahn et al. Chest 2012;141(suppl 2):195S-226S.
ACCP 2008
Trattamento
ACCP 2012
Grado
Trattamento
IN PAZIENTI OSPEDALIZZATI
LMWH,
If increased risk
LDUH, or
PER PATOLOGIA
MEDICA
of thrombosis
fondaparinux
ACUTA AD AUMENTATO
RISCHIO TROMBOTICO DEVE
ESSERE
ESEGUITA
LMWH,
LDUH, or
1A
TROMBOPROFILASSI
CON
fondaparinux
LMWH,LDUH O
FONDAPARINUX (1B)
If hospitalized for
congestive heart
failure or
severe
respiratory
disease, or who
are confined
to bed and have
one or more
additional risk
factors, including
active cancer,
previous VTE,
sepsis, acute
neurologic
disease, or
inflammatory
bowel disease
Geerts et al. Chest 2008;133;381-453.
Kahn et al. Chest 2012;141(suppl 2):195S-226S.
Grado
1B
ACCP 2008 E ACCP 2012: COSA E’
CAMBIATO?
Individuare tra i pazienti medici ricoverati quelli
ad alto rischio di TEV e di adottare solo per essi
una profilassi farmacologica
Nei pazienti cronicamente ipomobili che
risiedano a casa o in RSA, il suggerimento è di
NON PRATICARE alcun tipo di trombo profilassi.
Un’attenzione speciale per i
pazienti neoplastici
Quali candidati tra tutti i pazienti…
Le ultime linee guida ACCP hanno utilizzato il
Padua prediction score per individuare il
paziente ad alto rischio trombotico da sottoporre
a tromboprofilassi (per i pazienti a basso rischio
di trombosi non è raccomandata la profilassi
antitrombotica)
Padua score
Grado 1B Linee Guida ACCP 2012
...E il rischio emorragico?
Il rischio emorragico attribuito alla tromboprofilassi
farmacologica non è particolarmente elevato, tuttavia è
necessario stratificare tale rischio prima di procedere
alla profilassi
Le linee guida ACCP hanno utilizzato l’IMPROVE score
per la definizione del paziente ad aumentato rischio di
sanguinamento in cui valutare molto attentamente il
rapporto
rischio
beneficio
nell’inizio
di
una
tromboprofilassi
Score di rischio emorragico IMPROVE
(International Medical Prevention Registry on
Venous Thromboembolism)
Più della metà dei sanguinamenti
avveniva nel 10% dei pazienti
che possedeva uno score ≥ 7
Profilassi farmacologica:
Controindicazioni











Coagulopatie o piastrinopenia
Uso concomitante di TAO e NAO
Ulcera peptica attiva/recente sanguinamento
Varici esofagee e recente sanguinamento
Malformazioni vascolari cerebrali
Emorragia cerebrale attuale/recente
Trombocitopenia da eparina
Sanguinamento incontrollato
Lesione midollare spinale incompleta
Ematoma perispinale
Lesioni oculari traumatiche
QUALE PROFILASSI?
Profilassi farmacologica
Low-Dose Heparin (LDH).
Eparine a basso peso molecolare(LMWH).
Fondaparinux
Nuovi farmaci anticoagulanti orali:
Rivaroxaban
Betrixaban
...
In caso di controindicazione assoluta
alla profilassi farmacologica e nei casi
di aumentato sanguinamento…
Profilassi meccanica
Graduated Compression Stockings (GCS)
Pneumatic Compression Devices (PCV)
A-V Foot Pumps
Casi Speciali
Vena Cava Filters (VCFs)
TFPI
INACTIVATION OF CLOTTING ENZYMES BY HEPARIN
thrombin and factors
Xa, (IXa, XIa, XIIa)
ATIII is a slow inhibitor of clotting
enzymes without heparin.
Heparin binds to ATIII through a high-affinity
pentasaccharide and induces a conformational
change in ATIII, thereby converting ATIII from a
slow inhibitor to a very rapid inhibitor.
ATIII binds covalently to the clotting enzyme,
and the heparin dissociates from the complex
and can be reused.
From: Parenteral Anticoagulants: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis
9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines
Chest. 2012;141(2_suppl):e24S-e43S. doi:10.1378/chest.11-2291
CATENE LUNGHE
Per inibire FXa
Sufficiente il legame con
AT
> 18 unità saccaridiche
Per inibire la Trombina:
Complesso Ternario
ENF-AT-Thrombine
Depolimerizzazione chimica o enzimatica
Circa 2/3
CATENE BREVI
< 18 unità saccaridiche
Le EBPM inibiscono il Fattore Xa ed in misura minore il Fattore IIa, in quanto circa i
due terzi delle catene sono troppo corte per formare il complesso ternario con AT e T
(Adapted from Weitz JI: Low-molecular-weight heparins.N Engl J Med 1997;337:688-698.)
PENTASACCARIDE (Fondaparinux)
Analogo sintetico della sequenza pentasaccaridica contenuta all’interno dell’eparina, sito
di legame all’AT.
Per la lunghezza ridotta non forma complesso ternario con antitrombina e trombina, ma
induce variazioni conformazionali dell’AT che accelerano la velocità con cui l’AT inattiva il
FXa.
Il legame è reversibile: dopo il legame con il complesso AT-FXa il pentasaccaride si
dissocia e può essere riutilizzato.
ATIII
ATIII
ATIII
Xa
Xa
Il Pentasaccaride inibisce esclusivamente il Fattore Xa
Reduced Binding of LMWH to Plasma
Proteins and Cells: Biologic Consequences
2012;141(2_suppl):e24S-e43S. doi:10.1378/chest.11-2291
Binding Target
Biologic Effects
Clinical Consequence
Thrombin
Reduced anti-IIa activity
relative to anti-Xa activity
Unknown
Proteins
More predictable
anticoagulant response
Generally coagulation
monitoring unnecessary
Macrophages
Cleared through renal
mechanism
Longer plasma half-life
permits once-daily
administration
Platelets and PF4
Reduced formation of HIT
antibodies
Reduced incidence of HIT
Osteoblasts
Reduced activation of
osteoclasts
Lower risk of osteopenia
ENF
EBPM
Pentasaccaride
Peso Molecolare
15.000
 4.000-5.000
1728
Molecola Target
Trombina IIa
Fattore Xa
Fattore Xa
Fattore Xa
Anti Xa/IIa Ratio
1:1
2:1 – 4:1 o più
Solo FXa
Legame a proteine
e cellule
Elevato
Basso
Minimo
Farmacocinetica
Dose-dipendente per D.T.
Dose-indipendente
Dose-indipendente
Risposta terapeutica non lineare
Risposta terapeutica lineare
Risposta terapeutica lineare
Emivita (h)
0,5 – 2.0
3.0 - 6.0
17 – 21
Clearance
Per Dosi Terapeutiche:
Prevalente renale
Renale
fase rapida saturabile d.d.
fase lenta non saturabile renale
dose se CrCl<30 ml/min;
Monitoraggio clinico
NO se CrCl<20 ml/min
dose se CrCl <50 ml/min
 0.5% (med. interna)
 5% (chir. ortopedica)
3 volte inferiore
Raro – nullo (case report)
(cross-reactivity)
(no cross-reactivity)
Presente
Inferiore a ENF
No (dati in vitro)
Rischio HIT
Rischio
Osteoporosi
Trombina IIa
Da CHEST, 2012; modificata
Nadroparina
FRAXIPARINA
SELEPARINA
Enoxaparina
CLEXANE
Profilassi in chirurgia
ortopedica
Profilassi in chirurgia
generale
Profilassi in pazienti non
chirurgici a rischio TEV
Trattamento TVP
x
x
x
x
Reviparina
Bemiparina
CLIVARINA
IVOR
Dalteparina
Parnaparina
FRAGMIN
FLUXUM
x
x
x
x
x
x
x
x
#
x
x
Fondaparinux
ARIXTRA
x
x
x
x
x
x
#
x
Trattamento EP
Trattamento TVP (+ EP)
X
Angina instabile e IMA
non-Q (con ASA)
x
Angina instabile e IMA
NSTEMI / IMA STEMI
X
Profilassi coagulazione in
emodialisi
X
Profilassi eventi acuti in
angioplastica - PTCA
x
x
x
x*
x
x
x
x
x
x
X
X
X
X
INDICAZIONI REGISTRATE
* Chir. addominale
# Pz a rischio
maggiore di TVP
Somministrazione di eparina
Sedi per le iniezioni:
Le sedi consigliate sono:
• sede antero-laterale dell’addome;
• sede antero superiore del braccio;
• sede antero-laterale della coscia;
• sede dorso-gluteale;
• sede superiore della schiena
.
Evitare sedi con aree ustionate, voglie, lesioni cutanee,
ecchimosi,ematomi, rash, tessuto infiammato, cicatrici,
varici, scarso connettivo sottocutaneo e edema.
Procedura:
1. Identificare la zona di iniezione;
2. Disinfettare l’area con un batuffolo di cotone e
afferrare la siringa con la mano dominante;
3. Formare una plica cutanea tra il pollice e l’indice.
La plica cutanea va tenuta per tutta la durata
dell’iniezione.
4. Inserire l’ago interamente con un angolo di 90°.
5. Non aspirare per controllare se siamo in un capillare.
6. Ultimata l’iniezione estrarre velocemente l’ago e
comprimere la sede con il batuffolo di cotone senza
strofinare, altrimenti si provocherebbero grosse
ecchimosi.
Ricordarsi di alternare le zone d’iniezione tra le varie somministrazioni
Trauma e profilassi
trombo-embolica
Trauma maggiore
TIC Trauma Indotta Coagulopatia
•perdita di fattori della coagulazione
•Ipotermia
•terapia con fluidi “chiari”-non emoderivati.
Trombofilia
•risposta sistemica infiammatoria
•liberazione di Tromboplastina Tissutale
Cohen MJ, West M (2011)
Acute traumatic coagulopathy: from endogenous acute coagulopathy to systemic acquired coagulopathy and back.
J Trauma 70: S47-49.
Decreased levels of antithrombin III and suppression of
fibrinolysis may lead the trauma patient to become
hypercoagulable
Several studies have established that thromboplastin (Tissue
factor; TF) and markers of thrombin generation increase after
trauma and that levels of natural anticoagulants such as
antithrombin (AT), protein C (PC) and protein S (PS) are
reduced.
It is known that the critically injured patient, while initially coagulopathic due
to traumatic bleeding, then goes into a hypercoagulable state, due to the
systemic inflammatory response seen in post trauma patients, and specifically
the increase in C reactive proteins in blood in these patients
Cohen MJ, West M (2011) Acute traumatic coagulopathy: from endogenous acute coagulopathy
to systemic acquired coagulopathy and back. J Trauma 70: S47-49.
Triade di Vircow
flusso ematico rallentato - stasi
danno endoteliali - trauma
alterazioni della coagulazione – trombofilia
TRAUMA E PROFILASSI VTE
RACCOMANDAZIONI
DISPONIBILI
Raccomandazioni
ACCP American College of Chest Phisicians
2012 – 9° Edizione Guyatt GH, et al. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9 th ed:
American college of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141
(Suppl): 7S-47S.
EAST Eastern Association for the Surgery of Trauma
Rogers FB, et al(2002) Practice management guidelines for the prevention of venous thromboembolism in
.
trauma patients: theEAST practice management guidelines work group. J Trauma 53: 142-164
RAP (Risk Assestment Profile) Score
Underlying condition
Obesity
Malignancy
Abnormal coagulation
History of thromboembolism
Points
2
2
2
3
Iatrogenic factors
Femoral venous line
Transfusion > 4 units
Operation > 2 hours
Major venous repair
2
2
2
3
Injury-related factors
Chest AIS >2
Abdomen AIS >2
Head AIS >2
Spinal fractures
Glascow coma score <8
Severe lower extremity fracture
Pelvic fracture
Spinal cord injury
2
2
2
3
3
4
4
4
Age (years)
≥40, <60
≥60, <75
≥75
2
3
4
Il RAP Score genera un
interessante algoritmo di profilassi
in rapporto a un valore di rischio
superiore o inferiore a 5.
Corso di Aggiornamento
“La Profilassi Tromboembolica Oggi e Domani”
Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri
della Provincia di Genova
Genova, 13 Marzo 2015
PROFILASSI VTE nel trauma
STRUMENTI DISPONIBILI
Profilassi farmacologica
Low Molecular Weight Heparin (LMWH) efficace nel prevenire
la DVT nel paziente traumatizzato, senza emorragia intracranica.
Kim J, Gearhart MM, Zurick A, Zuccarello M, James L, et al. (2002)
Preliminary report on the safety of heparin for deep venous thrombosis prophylaxis
after severe head injury. J Trauma 53: 38-42. LMWH
LMWH
ragionevole considerare equivalenti
•Enoxaparina (Clexane)
•Nadroparina (Fraxiparina/Seleparina)
•Dalteparina (Fragmin)
Baglin T. et al: Guidelines on the use and Monitoring of Heparin.
British Journal of Haematology 2006; 133: 19-34
Profilassi farmacologica
Fondaparinux
efficace nella popolazione affetta da trauma.
Lu JP, et al.(2009) Fondaparinux for prevention of venous thromboembolism in high-risk
trauma patients: a pilot study. J Am Coll Surg 209: 589-594.
Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri
della Provincia di Genova
Genova, 13 Marzo 2015
La presenza di trauma cranico, senza emorragia attiva,
trauma spinale completo,blesioni di organi solidi quali
polmone, fegato, milza, rene, presenza di ematoma retro
peritoneale associato a frattura della pelvi
non costituiscono controindicazione assoluta
all’uso di LMWH se non esiste evidenza di
sanguinamento attivo
Profilassi meccanica
Graduated Compression Stockings (GCS)
Non studi controllati relativi all’uso di tali strumenti nei traumatizzati.
Trauma ortopedico minore:
Si suggerisce di non attuare alcuna tromboprofilassi,
in pz con trauma isolato arto inf. che richieda
immobilizzazione
Grado 2C Linee Guida ACCP 2012
Trombosi Venosa Superficiale
Raccomandazioni della Società Italiana di Angiologia e Patologia Vascolare
MINERVA CARDIOANGIOL 2012;60(Suppl. 4 al N. 2):37-50
La Trombosi Venosa Superficiale (TVS) è l’ostruzione di una vena della
circolazione superficiale di un arto causata dalla formazione del trombo.
Malattia considerata benigna e autolimitante può estendersi al sistema
venoso profondo attraverso la giunzione safeno-femorale e le vene
perforanti
Prevalenza: tra il 3 e l’11%, l’incidenza non è mai stata stimata
verosimilmente molto più elevata della TVP (1-2 nuovi casi/1000
abitanti/anno).
•
•
Diagnosi clinica (infiammazione, indurimento, dolore lungo il decorso della
vena)
Associazione TVS/TVP 17-40%
TRATTAMENTO TROMBOSI VENOSA
SUPERFICIALE
può essere farmacologico, fisico (compressivo) e, in
casi selezionati, chirurgico;
deve tener conto:
delle condizioni della vena interessata (sana o
varicosa),
della localizzazione della trombosi (coinvolgimento
della grande safena fino a 2-3 centimetri dalla
confluenza o meno)
della presenza di fattori di rischio.
TVS SU VENA VARICOSA:
•eparina a basso peso molecolare, durata variabile, in media 4
settimane
•fondaparinux a dosi profilattiche (2.5 mg/die) per 45 giorni;
•compressione graduata.
TVS SU VENA SANA ter. simile al precedente
TVS DELLA GRANDE SAFENA AGGETTANTE IN V.
FEMORALE COMUNE va considerata a tutti gli effetti una TVP e
trattata come tale con terapia anticoagulante.
TVS DELLA GRANDE E DELLA PICCOLA SAFENA NON
ESTESA: l’eparina a basso peso molecolare (in rapporto al peso del
soggetto, a dosi terapeutiche) per 2-4 settimane o fondaparinux (2.5
mg in unica somministrazione giornaliera) per 45 giorni
TROMBOSI VENOSA SUPERFICIALE
• Si suggerisce terapia con dosi profilattiche di
Fondaparinux o EBPM per 45 giorni rispetto a
nessuna anticoagulazione
(Grado 2 B ACCP 2012)
• Si suggerisce Fondaparinux 2,5 mg al giorno
rispetto al dosaggio profilattico di EBPM
(Grado 2C ACCP 2012)
MALATTIA TROMBOEMBOLICA

La malattia tromboembolica (MTE) va da
forme asintomatiche di trombosi venosa
profonda (TVP) a casi fatali di embolia
polmonare (EP)
National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous thromboembolic diseases: the management of
venous thromboembolic diseases and the role of thrombophilia testing. (Clinical guideline 144): June 2012.
Disponibile a: http://guidance.nice.org.uk/CG144. Ultimo accesso: 28 febbraio 2013.
Tromboembolismo venoso (TEV)
Trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia
polmonare (EP) rappresentano diverse
manifestazioni della stessa patologia: il
tromboembolismo venoso (TEV)




Terza più comune patologia cardiovascolare dopo
l’infarto del miocardio e l’ictus ischemico
TVP 150/100.000/anno
EP 60-70/100.000/anno
Causa importante di mortalità e di morbilità
Heit. J Thromb Thrombolysis 2006;21:23
Sospetta TVP
National Institute for Health and Clinical Excellence. Venous
thromboembolic diseases: the management of venous thromboembolic
diseases and the role of thrombophilia testing. (Clinical guideline 144):
June 2012.
TEV: semeiotica classica



accuratezza diagnostica e l’affidabilità
dell’approccio classico (anamnesi / esame
obiettivo) sono stati fortemente criticati
Prevalenza della malattia 35% (oggi ≤ 20%)
nei pazienti con quadro clinico suggestivo
Si è imposto il modello della diagnosi
strumentale
Haeger K. Angiology 1969
TVP: caratteristiche cliniche (+)
Significativo se modifica significativamente la probabilità clinica
pre-test: LHR + > 5-7
Goodacre, et al. Ann Intern Med. 2005
TVP: caratteristiche cliniche (-)
Significativo se modifica significativamente la probabilità clinica
pre-test: LHR − < 0.1-0.05
Goodacre, et al. Ann Intern Med. 2005
Pazienti sintomatici (ambulatoriali)
Strategie (non invasive) disponibili:

CUS seriata

CUS + D-dimero
CUS + probabilità clinica (standardizzata)
D-dimero
D-dimero + probabilità clinica
ECD




Wells PS, et al. Evaluation of Ddimer in the diagnosis of suspected
deep-vein thrombosis. N Engl J Med
2003;349:1227-35.
Wells PS, et al. Derivation of a simple
clinical model to categorize patients
probability of pulmonary embolism:
increasing the models utility with the
SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost
2000;83:416-20.
D-dimero
Dosaggio D-Dimero
Riscontro di normali valori pur in presenza di un processo trombotico






Ipofibrinolisi
Sintomi clinici comparsi da oltre 7-10gg
Utilizzazione di metodi poco sensibili
Erronea definizione del valore di cut-off
In pazienti di età > 70 aa perde di sensibilità anche
in fase acuta (60-70%)
Non è attualmente consigliabile utilizzare questo
test nei pazienti asintomatici ad alto rischio, o in
pazienti sintomatici ospedalizzati
Diagnostica per immagini
Sospetta TVP approccio
ecografico
CUS : criteri diagnostici (1)

Per confermare o escludere la presenza di
una TVP prossimale è sufficiente valutare
la comprimibilità in corrispondenza di siti
anatomici facilmente individuabili :





La vena femorale comune
La vena poplitea + triforcazione
Le vene muscolari (gemellari, soleali)
Le vene assiali (tibiali posteriori, peroneali)
Si definisce questo approccio “CUS”, in
relazione al fatto che l'unico criterio
diagnostico utilizzato è la:
comprimibilità venosa
Comprimibilità
venosa



Scansione trasversale
Comprimere gentilmente
Reperi anatomici




legamento inguinale
fossa poplitea
tibia (vasi a 45°)
perone (vasi posti
verticalmente all’osso)
Ecografia con compressione (CUS)
A
A
V
compressione
ATTENZIONE

La pulsatilità arteriosa può essere ridotta o
assente, con possibili falsi + in pazienti:



arteriopatici / con BP aorto-femorale
Marcatamente ipotesi per qualsiasi causa
Pazienti con recente TVP possono
presentare una incomprimibilità prossimale
“residua”, con possibili falsi +:



nel 40% dei casi dopo 1 anno
nel 30% dei casi dopo 2 anni
in > 20% dei casi dopo 3 anni
Applicabilità CUS
CUS qualitativa



La CUS rappresenta un metodo qualitativo 
fornisce risposte di tipo 0/1, positivo/negativo.
permette di valutare solo pazienti al primo
episodio di sospetta TVP  sistema venoso
profondo esente da patologia (comprimibile).
Il riscontro di una incomprimibilità venosa
corrisponde automaticamente alla diagnosi di
TVP.
Pazienti sintomatici al 1°
episodio
TVP prossimale TVP totale
Sensibilità
100 (95-100)
91
(82-96)
VPN
100 (97-100)
95
(91-98)
Specificità
99
(97-100)
99
(97-100)
VPP
98
(92-100)
99
(92-100)
Lensing et al, NEJM 1989;320:342-345
Pazienti asintomatici (alto rischio)
n
Sensibilità
Specificità
CUS/DPX
4
47-59%
91-99%
ECD
3
38-50%
91-100%
Pazienti con sospetta EP
CUS seriata CUS estesa

Sensibilità
23 (16-29)
25 (18-32)

VPN
73 (69-77)
68 (64-73)

Specificità
98 (96-99)
97 (95-99)

VPP
81 (67-92)
80 (65-90)
Mac Gillavry et al, T&H 2000;84:973-976
Ecografia: ECD vs CUS

ECD  “flebografia non-invasiva” (Sns)



CUS + CPR / D-dimero (Spc)



Valuta tutto il sistema venoso profondo
Accurata + affidabile
Ripetuta se CPR non bassa / D-dimero positivo
Accurata + affidabile, rapida e di facile
esecuzione
Entrambi  utili per DD
Goodacre, BMC Med Img 2005; Stevens, Ann Intern Med 2004
Kraaijenhagen, Curr Op Pulm Med 1997; Cornuz, Radiology 1999
2-point US
Normale
Positiva
No terapia
D-dimero
Normale
Positivo
TVP
US 7
TVP esclusa
Normale
Positiva
TVP improbabile
D-dimero
Normale
Positivo
TVP esclusa
2-point US
Normale
No terapia
Positiva
TVP
TVP probabile
D-dimero
Normale
Positivo
No terapia
2-point US
Positiva
TVP
2-point US
Normale
Normale
TVP esclusa
US 7
Normale
Positiva
Positiva
TVP
IN SINTESI
Se un paziente presenta segni o sintomi di TVP, valutare i dati della
storia e dell’EO per escludere altre cause.
Nei pazienti con sospetta TVP e score di Wells ≥ 2 (TVP probabile),
eseguire:
•un’ecografia delle vene prossimali della gamba entro 4 ore e, se -,
un test del D-dimero, oppure
•il D-dimero, se l’ecografia non è fattibile, somministrando per 24 ore
un anticoagulante per via parenterale, in attesa di eseguire
l’ecografia entro 24 ore. Ripetere l’ecografia dopo 6-8 gg in tutti i
pazienti con D-dimero + e ecografia -.
Nei pazienti con sospetta TVP e score di Wells ≤ 1 (TVP improbabile),
eseguire:
un test del D-dimero. Se il risultato è +:
eseguire un’ecografia delle vene prossimali della gamba entro 4 h;
se l’ecografia non è fattibile nei tempi richiesti somministrare per 24
ore un anticoagulante per via parenterale, in attesa di eseguire
l’ecografia entro 24 h.
DIAGNOSI DI EMBOLIA POLMONARE
•Pazienti con sospetta EP e score di Wells > 4 (EP probabile),
eseguire immediatamente un’angio-TC polmonare oppure, se non
disponibile, somministrare subito un anticoagulante per via
parenterale in attesa di eseguire l’angio-TC polmonare. Valutare
l’opportunità di eseguire un’ecografia delle vene prossimali della
gamba se l’angio-TC è negativa e si sospetta una TVP.
•Nei pazienti con sospetta EP e score di Wells ≤ 4 (EP improbabile),
eseguire il D-dimero. Se il risultato è positivo, eseguire
immediatamente un’angio-TC polmonare oppure, se non disponibile,
somministrare subito un anticoagulante parenterale in attesa di
eseguire l’angio-TC polmonare.
 Anticoagulant drugs have been extensively
studied for the prevention of secondary VTE
and represent the current standard of
treatment.
 Treatment of venous thromboembolism
(VTE) is aimed to prevent thrombus
extension and embolization and to reduce
the risk of recurrence.
AVK
(WARFARIN)
ANTICOAGULANTI
ORALI
N.A.O.
No INR
antithrombin-independent
selective inhibition of FXa
Inhibition of carboxylation
of vit. K-dependent factors
(II, VII, IX, X)
antithrombin-independent
selective inhibition of FIIa
not only inhibit free thrombin, but also
inhibit thrombin bound to fibrin
Nuovi Anticoagulanti Orali
Indicazioni
DABIGATRA
N
Prevenzione TEV in chirurgia
sostitutiva elettiva dell’anca o
del ginocchio
Prevenzione di ictus e
embolia sistemica nella F.A.
NV con fattori di rischio
associati
Trattamento della TVP e
dell’EP e prevenzione delle
recidive di TVP ed EP
RIVAROXABA
N
APIXABAN
X
X
X
cp 75-110 mg
220-150 mg OD
cp 10 mg
10 mg OD
cp 2.5 mg
2.5 mg BID
X
X
X
cp 110-150 mg
150-110 mg BID
cp 15-20 mg
20-15 mg OD
cp 2.5-5 mg
5-2.5 mg BID
X
cp 110-150 mg
150-110 mg BID
X
cp 15-20 mg
15 mg BID; 20 mg OD
X
cp 2.5-5 mg
10 mg BID; 5 mg
BID
INDICAZ CHIR. ORTOP.: CENTRI OSPED O SPEC. ORTOPEDICO/FISIATRA
INDICAZ. FANV-TEV: CENTRI INDIVIDUATI DALLE REGIONI, SCHEDA DI MONITORAGGIO AIFA
AVK (warfarin)
DABIGATRAN
RIVAROXABAN
APIXABAN
Inibizione Fattori
vit-K dipendenti (II,
Inibizione diretta
Fattore IIA
Inibizione diretta
Fattore XA
Inibizione diretta
Fattore XA
1
2 (FANV)
1
2
elevata
3-7%
66% a digiuno
>80% con i pasti
50%
Molteplici
Glicoproteina P
Glicoproteina P
Citocromo P450
3A4
Glicoproteina P
Citocromo P450
3A4
80-85%
33-35%
27%
NO se CrCl<30 ml/min
NO se CrCl<15 ml/min
NO se CrCl<15 ml/min
98%
35%
85%
90%
Emivita
20-60 h
12-17 h
5-13 h
8-15 h
Tempo di comparsa
24-72 h
2-3 h
2-4 h
3-4 h
Tempo di scomparsa
4-5 giorni
24 h
24 h
24 h
Elevato
Nessuno
Aumentato
(assumere ai pasti)
Nessuno
Riduzione
(-12-30%)
Nessuno
Nessuno
NO
NO
NO
Target
VII, IX, X)
Dosi /die
Biodisponibilità
Metabolismo
e Interazioni
Eliminazione Renale
Legame proteine
plasmatiche
Effetto del cibo su
assorbimento
(genetiche, farmacologiche,
dieta)
<2%
Effetto antisecretivi
gastrici su assorbim.
Monitoraggio
Terapeutico
INR
Warfarin problematiche
- Frequenti controlli ematochimici in pazienti
solitamente polipatologici e con difficoltà alla
deambulazione
- Interazioni con farmaci e alimenti
- Elevato rischio di sanguinamento in pazienti
spesso a rischio di cadute
Profilassi tromboembolica e DAO
Il 29 agosto 2013 è stato approvato dall’Aifa l’uso del
Rivaroxaban anche per il trattamento della TVP e
prevenzione della TVP recidivante e dell’embolia
polmonare dopo TVP acuta nell’adulto (pubblicata GU n.
202)
L’indicazione è stata estesa anche agli altri DAO
I Anticoagulanti Orali Diretti (DAO)
Necessità di nuove conoscenze :
• Individuazione dei pazienti candidabili
• Prescrivibilità e piani terapeutici
• Interazioni farmacologiche ed alimentari
• Cosa fare in caso di sanguinamento o rischio di
sanguinamento
• Cosa fare in caso di errori posologici
• Follow-up
HAS-BLED
Caratteristiche cliniche
(H)ipertensione (SBP >160
mmHg)
Anomala funzionalità renale +
epatica
ictuS
Bleeding (sanguinamento)
INR Labile
Età avanzata (>65 anni)
Dipendenza/terapia con farmaci
+ alcool
Punteggio cumulativo
Punti
1
1+1
1
1
1
1
1+1
da 0 a 9
• ipertensione: PAS >160 mm Hg
• disfunzione renale: dialisi/ trapianto/ creatinina > 200 μmol/L
• disfunzione epatica: cirrosi/ bilirubina aumentata (x 2) + transaminasi aumentate (x 3)
Pisters et al, Chest 2010; march 18
Quali pazienti candidabili?
INDICAZIONI:
Presenza di TVP o EP in atto o prevenzione TVP
recidivanti
*HAS-BLED > 3
CHA2DS2 –VASc ≥ 1 per Dabigatran
> 3 per Rivaroxaban
≥ 3 per Apixaban
Criteri AIFA per la
rimborsabilità dei NAO
Quali pazienti candidabili?
CONTROINDICAZIONI:
Generiche per la terapia anticoagulante (rischio cadute,
ipotensione, sanguinamenti attivi, ulcere, varici esofage…).
 Protesi valvolari che richiedano terapia anticoagulante.
Insufficienza Epatica o Malattia Epatica significativa
Farmaci (Dronedarone, Ciclosporina, Tacrolimus, Ketoconazolo,
Itraconazolo...)
Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine, gli
anticoagulanti orali, tranne nel caso di cambiamento di terapia da o verso NAO
o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per
mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso
Gravidanza o allattamento.
Per Dabigatran: grave insufficienza renale (CLCr < 30 ml/min)
Scheda Tecnica Xarelto® (Rivaroxaban), Pradaxa ®
(Dabigatran) ed Eliquis ® (Apixaban)
Interazioni farmacologiche
(per tutti i DAO)
•
Cautela se trattamento con medicinali che influiscono
sull’emostasi: FANS(soprattutto se terapie prolungate o con farmaci a
lunga emivita), acido acetilsalicilico ed antiaggreganti
piastrinici.
•
Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso
in considerazione un idoneo trattamento profilattico
Da Scheda Tecnica di
Xarelto® e Pradaxa®
Effetti collaterali
Dabigatran: nausea, dispepsia, diarrea, dolore addominale,
anemia; meno comuni, disturbi epatobiliari, vomito, disfagia, ulcera
gastrointestinale, reflusso gastroesofageo, trombocitopenia.
Rivaroxaban: nausea; meno comuni stipsi, diarrea, dispepsia,
secchezza della bocca, vomito, ipotensione, edema periferico,
tachicardia, trombocitopenia, sincope, vertigini, cefalea, dolore alle
estremità, prurito, eruzione cutanea, ittero.
Apixaban: nausea, lividi, anemia; meno comuni ipotensione,
trombocitopenia, rash.
British National Formulary 63
March 2012 pag. 153
Cosa fare in caso di sanguinamento
I NAO non hanno antidoti specifici, comunque, grazie
alla loro breve emivita, il più delle volte è necessaria
solo breve sospensione del farmaco, osservazione e
terapia di supporto, più eventuale emostasi
meccanica.
Paziente con Sanguinamento…
Anamnesi:
-Quale farmaco
-Quale dosaggio
-Quale è il tempo intercorso dall’ultima dose assunta
-Quali altri farmaci assume il paziente
-Presenza di comorbidità: età > 75 anni, insuff renale, gastriti,
esofagiti, reflusso gastroesofageo, trombocitopenia o difetti della
funzione piastrinica, disordini -congeniti o acquisiti della
coagulazione
Se ultima dose assunta < 2 ore prima (<3 per Apixaban), utile
somministrare carbone attivo (per sanguinamenti moderati)
Dosaggio: 25-60 g o 1-2 g/kg ogni 2-6 ore
Controindicazioni: compromissione vie aeree con rischio di
aspirazione, paziente a rischio di perforazione GI
The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving Dabigatran
EMJ February 2013
EHRA Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial
fibrillation Heidbuchel 2013 15, 625-651
Acido Tranexamico…si può usare?
Non presente in tutte le linee guida
 Inibisce l’azione della plasmina
 Può essere utilizzato:

per via orale al dosaggio di 25 mg/kg

per via ev al dosaggio di 10 mg/kg

Per fare un esempio:
1 fiala = 5 ml = 500 mg; se paziente di 50 kg:
 per via orale: 1250 mg quindi 2 fiale e mezzo
 Per via ev: 500 mg quindi 1 fiala
The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving Dabigatran EMJ
February 2013
Grazie per l’attenzione…