Dubbi, certezze e prospettive in tema di terapia

Maggio 2005
Dubbi, certezze e prospettive in tema
di terapia anticoagulante orale
L’impiego degli anticoagulanti orali nei pazienti
con cardiopatia ischemica
Dott. Paolo Bellotti
Savona
Razionale alla base dell’impiego della TAO
TAO in prevenzione primaria
TAO in prevenzione secondaria
- TAO vs. placebo, ASA, + ASA
- TAO e range terapeutico
Dubbi e certezze riguardo l’impiego della TAO
Razionale alla base dell’impiego della TAO
1. Un trombo coronarico è presente nell’80% dei casi
di SCA e persiste anche a distanza di un mese
dall’episodio acuto
2. L’attivazione del sistema emocoagulativo è presente fino a 6
mesi dopo una SCA
3. La sospensione di eparina determina un fenomeno di “rebound”
con aumento della trombina responsabile di maggiore incidenza
di recidive ischemiche
4. Stretta relazione tra elevati livelli di fattore VII della coagulazione
e malattia coronarica
Van Belle et al. Circulation 1988; Merlini et al. Circulation 1994; Northwick Park Heart Study, Lancet 1993;
Granger et al. Circulation 1995.
Warfarin: l’effetto e il paradosso biochimico
L’effetto anticoagulante del warfarin è mediato dall’inibizione
della carbossilazione Y vitamina K-dipendente dei fattori II, VII,
IX, X e delle proteine C, S e Z della cascata emocoagulativa
Il Warfarin crea un paradosso un biochimico producendo un
effetto anticoagulante per l’inibizione di procoagulanti (fattori II, VII,
IX, X) e un potenziale effetto trombogeno ostacolando la sintesi
di inibitori naturali della coagulazione (proteine C e S) per 48 h.
Per questa ragione, la terapia con eparina va embricata per
4-5 giorni dall’inizio del trattamento con anticoagulanti
Graham et al. Hematol Oncol Clin N Am 2005
TAO in prevenzione primaria
Thrombosis Prevention Trial
Warfarin (INR 1.5) vs. ASA e placebo - 5499 pts con risk score>20%. Follow up: 6.8 anni.
Warfarin+ASA
Warfarin
ASA
Placebo
ns
P<0.006
1000 persone/anno
14
13,6
13,3
13,1
12,4
11,4
12
% eventi
10
10,3
10,2
8,7
8
6
4
2
0
IIMA-Angina
Mortalità
Warfarin+ASA: -5 IMA - Angina x 1000 pts anno
Warfarin o ASA: -3 IMA - Angina x 1000 pts anno
Thrombosis prevention trial. Lancet 1998; Medical General Practice Research Framework. Ach Intern Med 2002
TAO in prevenzione secondaria. Warfarin vs. placebo
Eventi cardiovascolari in pz trattati con TAO vs. placebo
(meta-analisi 17 trial)
35
P<0.001
30,1
30
25
20
15
P<0.001
P<0.001
17
20,3
16,4
TAO
Controlli
13,7
10,8
10
5
0
M ortalità
IMA
Eventi tot.
Amand and Yusuf, Meta-analysis, JAMA 1999
TAO in prevenzione secondaria. Warfarin vs. ASA
Eventi cardiovascolari in pz trattati con TAO vs. ASA
(mata-analisi 6 trial)
ns
14
12,6
11,3
12
10
ns
8
7
7,2
6
ns
5
TAO
ASA
5,3
4
2
0
Mortalità
IMA
Eventi tot.
Amand and Yusuf, Meta-analysis, JAMA 1999
TAO in prevenzione secondaria. Warfarin and ASA
CARS study. Coumadin Aspirin Reinfarction Randomimised double
blind trial of fixed low dose warfarin with aspirin after AMI. Lancet 1997
Huynh et al. Aspirin, warfarin or the combination for secondary
prevention of coronary events in patients with acute coronary
syndromes and prior coronary artery by pass surgery. Circulation 2001
CHAMP study. Department of Veterans Affairs cooperative studies
program clinical trial comparing combined warfarin and aspirin with
aspirin alone in acute AMI. Circulation 2002
ASPECT 2 study Aspirin e coumadin after acute coronary syndromes.
a randomised controlled trial. Lancet 2002
WARIS II study. Aspirin, warfarin or both after AMI.
NEJM 2002
APRICOT -2 study. Aspirin plus coumarin vs. aspirin alone in the
prevention of reocclusion after fibrinolisis for AMI. Circulation 2002
Interrotti precocemente per scarso arruolamento
CARS. Coumadin Aspirin Reinfarction Randomimised double blind
trial of fixed low dose warfarin with aspirin after AMI. Lancet 1997 AJC 2001
8803 pz, 3-21 g. post IMA, follow-up a 3 anni, media 1.2
warfarin a dose fissa + ASA non più efficaci della sola ASA 160 mg nel ridurre IMA e
mortalità totale, ASA 160 mg più efficace di W+ASA nel prevenire ictus ischemico
%
10
8,6
8,4
8,8
ASA 160 mg
8
ASA 80 mg + W 1 mg
INR medio:1.04
6
ASA 80 mg + W 3 mg
4
INR medio: 1.19
2
0,7
1
1,4
0
Eventi ischemici
Eventi emorragici
CHAMP. Clinical trial comparing combined warfarin and aspirin with
aspirin alone in acute AMI. Circulation 2002
5059 pz entro 2 sett da IMA, follow-up: 2.7 anni
warfarin+ASA non più efficaci della sola ASA 162 mg nel ridurre IMA e
mortalità totale e stroke ischemico
20
ns
17
18
ns
15
13
13
ASA 162 mg
ASA 81 mg+ W
% 10
ns
4
5
INR medio: 1.8
P<0,001
3
3
1
0
Mortalità
Re-IMA
Stroke
Emorragie
ASPECT 2. Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes.
a randomised controlled trial. Lancet 2002
999 pz entro 8 settimane da SCA, follow-up 1 anno,
Coumadin ad alta media scoagulazione + ASA 80 mg più efficaci della sola
ASA 80 mg nel ridurre AMI, stroke e morte
20
ASA 80mg
Warfarin INR 3-4
Warfarin INR 2-2,5 + ASA 80mg
15
15
p < 0.0001
%
p = 0.05
10
9
8
5
5
5
5
ns
2
1
1
0
Eventi CV
Emorragie gravi
Emorragie minori
WARIS II. Aspirin, warfarin or both after AMI.
NEJM 2002
3630 pz post IMA, età media: 60 anni; follow-up 4 anni
Il warfarin da solo o in associazione con ASA 75 mg più efficaci della sola
ASA 160 mg nel ridurre AMI, stroke e morte
P<0.03; <0.001
20
20
ASA 160mg
16,7
15
Warfarin INR 3-4
15
%
Warfarin INR 2-2,5 + ASA 75mg
10
5
P<0.001
0,17 0,62
0
Eventi CV
Emorragie maggiori
APRICOT -2. Aspirin plus coumarin vs. aspirin alone in the prevention
of reocclusion after fibrinolisis for AMI. Circulation 2002
308 pz con IMA, follow-up a 3 mesi
ASA+coumadin con INR 2-3, per 3 mesi riduce significativamente la
reocclusione coronarica e gli eventi cardiaci
50
ASA 80 mg
ASA 80mg+W.INR 2-3
P<0.001
40
34
31
30
28
%
20
20
15
9
10
14
13
ns
8
3
2
5
0
TIMI < 3
TIMI 0-1
PCI / CABG
Re-IMA
Eventi CV
Emorragie
Efficacia della TAO in base al grado di scoagulazione
Valori medi di INR nei principali trial clinici con TAO
THR. Prev.T
1,5
Prevenzione primaria
3,2
ASPECT-2
2,4
APRIOT-2
2,5
3,5
WARIS II
Prevenzione
secondaria
2,5
2,5
OASIS
1,5
ns
1,9 ns
CARS
1,4
CHAMP
1,8 ns
0
Risultati positivi
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
TAO pre e post angioplastica coronarica
530 pts, 34% con STENT trattati cbn con ASA 100 mg e sintrom (INR 2.1-4.8)
1 settimana prima della procedura e per 6 mesi
Incidenza di eventi CV precoci in differenti gruppi INR
…eventi tardivi ridotti del 67%, ridotta progressione lesioni coronariche
Jurien et al, Circulation, 2001
Dubbi riguardo l’impiego della TAO
Scarsa compliance dei pazienti alla terapia dicumarolica:
20-40% vs 10-15% ASA
Interruzione della TAO durante i trial
%
50
ASA
Warfarin
Warfarin+ASA
40
40
32
30
20
25
19 20
16
13
10
10
0
WARIS II
CHAMP
ASPECT2
Dubbi riguardo l’impiego della TAO
Dati disponibili non estensibili acriticamente alla nostra
popolazione ospedaliera con alta % di anziani
Età media dei pz arruolati nei trias con dicumarolici
Età media
64
64
63
62
61
61
60
60
59
59
58
58
57
56
55
Waris II
ASPECT-2
CHAMP
CARS
APRICOT-2
Dubbi riguardo l’impiego della TAO
Sanguinamenti maggiori in pazienti in terapia con TAO
5
4,6
4
% emorragie maggiori
4
3,5
ASA + W
W
ASA
3,3
3
2,6
Placebo
2,3
2
1,8
1,7
0,7
1
0
0
Bassa
Media
Medio - elevata
Elevata
Intensità di anticoagulazione
Anand and Yusuf, meta-analysis, JAMA 1999
Dubbi riguardo l’impiego della TAO
Dati insufficienti riguardo l’associazione con clopidogrel o
ticlopidina+ASA in pz. sottoposti a PTCA che necessitano di TAO
Mayo Clinic PCI database in 2 anni solo 66 pts trattati con triplice terapia
% complicanze emorragiche:
9.2%
Orford J et al. Am Heart J 2004
Drug Therapy During PTCA in Stabe and Unstable
CAD: The Italian Drug Evaluation in Angioplasty
Oral anticoagulants in pts treated with PTCA
At hospital discharge
Preprocedural
3
3
2,5
2,5
1.8
1.8
2
2
1,5
1,5
1
1
0,5
0,5
0
0
Stable CAD
NST EACS
STEM I
All pts
Stable CAD
NST EACS
STEMI
All pts
IDEA Study Ital Heart J. 2005
Management of Stable Angina in Europa
Euro Heart Survey
Frequency of oral anticoagulant in pts with stable angina
6
5
4
3
2
1
0
North E.
Central E.
Western E.
Medit. E.
Italia
Eur Heart J may 2005
Linee Guida IMA - ACC/AHA, 2004
Focus sulla Terapia con Warfarin
Classe I
1. In pazienti post-STEMI allergici all’aspirina:
- senza stent o in alternativa al clopidogrel (INR 2.5-3.5) evidenza B
- dopo stent in associazione al clopidogrel 75 mg (INR 2-3) evidenza C
2. In pazienti post STEMI con altre indicazioni alla scoagulazione, da solo
(INR 2.5-3.5) o associato all’aspirina (INR 2-3) :
- FA ricorrente o parossistica evidenza A
- Protesi valvolari, embolia polmonare …..
- Trombosi V S, per almeno 3 mesi evidenza B
Classe IIa
1. In prevenzione secondaria nei pazienti post-STEMI di età < 75 anni, da
solo o associato all’aspirina evidenza B
2. In pazienti post-STEMI con disfunzione ventricolare sinistra ed estese
alterazioni della cinetica parietale evidenza A