Ormoni coinvolti nella regolazione della funzione cellulare ossea

Ormoni coinvolti nella
regolazione della funzione
cellulare ossea
OMEOSTASI del CALCIO
Carico di calcio
giornaliero
i
li
filtrato
filt t
Funzioni dello scheletro
STRUTTURALI
METABOLICHE
Locomozione
Protezione
Magazzino di
calcio fosforo
calcio,
e carbonati
Tipi
p di ossa nello scheletro adulto
CORTICALE
•
•
•
OSSA LUNGHE
80% DI TUTTE LE OSSA
SISTEMI HAVERSIANI
TRABECOLARE
•
•
•
•
VERTEBRE
PELVI
ALTRE OSSA PIATTE
METAFISI DELLE OSSA
LUNGHE
Il modellamento osseo produce la
crescita dello scheletro e le variazioni
nella forma dell’osso. Il rimodellamento
consiste
i nella
ll rimozione
i
i
e nell ricambio
i
bi
dellee strutture
de
s u u e scheletriche
sc e e c e già
g presenti
p ese
Il ciclo di rimodellamento osseo inizia con l’attivazione
p
della linea cellulare osteoblastica,, attivazione che può
coinvolgere gli osteociti ed i preosteoblasti del midollo
QUIESCENTI
ATTIVI
OSTEOBLASTI
Formazione
ossea endocondrale
Osteoblasti attivi che depongono la
matrice ossea che progressivamente
calcifica
l ifi
Rimodellamento osseo
Riassorbimento
i
bi
Formazione
Inversione
Migrazione di proteosteoblasti
mononucleari differenziati
verso la superficie dell’osso e
differenziazione delle larghe
cellule osteoclastiche
Cellule mononucleate della
multinucleate
li
l
linea monociti/macrofagi
appaiono sulla superficie ossea
e preparano la superficie ossea
all’azione
all
azione di nuovi osteoblasti
che determinano la formazione
ossea (OSTEOPONTINA)
Onde di osteoblasti appongono
osso sino a che l’osso
riassorbito è completamente
rimpiazzato
i i
t e nuove unità
ità
strutturali osse sono formate
FASI DEL RIMODELLAMENTO OSSEO
1
2
3
4
QUIESCENZA: L
L’OSSO
OSSO CALCIFICATO E’
E TAPPEZZATO
DA UNO STRATO DI C. QUIESCENTI (LINING CELLS)
ATTIVAZIONE: COMPARSA DEI PRE-OSTEOCLASTI
CHE RAGGIUNTA LA SUPERFICIE OSSEA DIVENTANO
OSTEOCLASTI ATTIVI
RIASSORBIMENTO: GLI OSTEOCLASTI RIASSORBONO
IL TESSUTO OSSEO CALCIFICATO ( 8 giorni)
INVERSIONE: GLI OSTEOCLASTI LASCIANO LA
CAVITA’ DI RIASSORBIMENTO
5
FORMAZIONE: COMPARSA DI OSTEOBLASTI ATTIVI
NELLA CAVITA’ DI RIASSORBIMENTO.
DEPOSIZIONE DI NUOVO TESSUTO OSSEO
6
QUIESCENZA: L’OSSO NEOFORMATO VIENE COPERTO
DALLE LINING CELLS
OSTEOBLASTI DIFFERENZIATI
•
•
•
•
•
SONO COLLEGATI ATTRAVERSO GAP-JUNCTIONS E
CONTENGONO UNA DENSA RETE DI RETICOLO
ENDOPLASMATICO LISCIO ED UN VOLUMINOSO APPARATO DI
GOLGI
PRODUCONO COLLAGENE E PROTEINE NON COLLAGENE IN
MODO ORIENTATO
PRODUCONO COLLAGENE TIPO-1 E FOSFATASI ALCALINA IN
QUANTITA’ MAGGIORE RISPETTO AD ALTRE CELLULE
MESENCHIMALI
LA MAGGIOR PARTE PRODUCE OSTEOCALCINA, UN LIMITATO
NUMERO OSTEOPONTINA
UNA VOLTA COMPLETATA LA LORO POSSIBILITA’
POSSIBILITA DI
PRODURRE MATRICE ESSI SI IMBIBISCONO DI MATRICE E
DIVENGONO OSTEOCITI, ANDANDO INCONTRO AD APOPTOSI
ENDOCRINOLOGIA DEL RIMODELLAMENTO OSSEO
1 Citochine
1.
Cit hi edd ormonii che
h contribuiscono
t ib i
a nascita
it edd apoptosi
t i di osteoclasti
t l ti
ed osteoblasti
2. Meccanismi complessi che generano variazioni in nascita e morte delle
cellule ossee
OSTEOCLASTI
OSTEOBLASTI
BMU
riassorbimento
formazione
RIMODELLAMENTO
UNITA’ MULTICELLULARE DI BASE
(BMU)
•
•
•
•
•
UN GRUPPO DI OSTEOCLASTI
UN GRUPPO DI OSTEOBLASTI
UN CAPILLARE CENTRALE
UN SUPPORTO NERVOSO
TESSUTO CONNETTIVO
BMU
1-2x0.2-0.4mm
1x106 operative nell’adulto
nell adulto
BMU
1
2
4
3
PARAMETRI
VITA DELLA UNITA’MULTICELLLULARE
UNITA MULTICELLLULARE DI BASE (BMU)
VELOCITA’ DI RIMODELLAMENTO
VOLUME DI OSSO RIMPIAZZATO DA UNA SINGOLA BMU
VITA DEGLI OSTEOCLASTI
VITA DEGLI OSTEOBLASTI
INTERVALLO TRA SUCCESSIVI RIMODELLAMENTI
LIVELLO DI TURNOVER DELL’INTERO SCHELETRO
~ 6-9 MESI
~ 25 µm/die
~ 0.0025 mm3
~ 2 settimane
~ 3 mesi
~ 2-5 anni
~ 10% ANNO
CITOKINE
ORMONI
SISTEMICI
IL-1/IL-6/IL11
LIF
ONCOSTATINA
CNTF
TNF
GM CSF
GM-CSF
M-CSF
Ligando per c-kit
FATTORI
DI CRESCITA
BMPs–2 / –4
OsF2/Cbfa1
IGF/IGF-BPs
TGFβ
PDGF
FGF
PTH
1,25(OH)2D3
CALCITONINA
STEROIDI
TIROXINA
GH
corretta funzione della
BMU
fisiologico turnover osseo
Formazione
Riassorbimento
MOLECOLE DI
ADESIONE
INTEGRINE
SELETTINE
CADERINE
ADAMS
La regolazione della funzione cellulare
ossea dipende dalla corretta omeostasi
calcica
La omestasi calcica è assicurata attraverso
l’azione di meccanismi di feed-back che
possibile,, minuto pper minuto,,
rendono p
l’aggiustamento intorno a concentrazioni
plasmatiche di 0.1
0 1 mg/dl (2.2-2.6
(2 2-2 6 mmol/L)
44% legato
g all’albumina e dunque
q non
facilmente diffusibile.
9% complessato
p
con citrato
47% calcio ionizzato
Omeostasi del calcio
ormoni coinvolti
Ormone paratiroideo
Vitamina D
Calcitonina
PTH
Polipeptide a catena singola di 84
aminoacidi di cui la parte amino terminale
(i primi 34 AA) riveste importanza da un
punto di vista biologico.
Il PTH è il principale
regolatore della
omeostasi
t i del
d l calcio
l i
Azioni biologiche del PTH (recettore legato a prot. G)
• Regola le concentrazioni ematiche di calcio e fosfato
• A livello osseo : riassorbimento (osteoblasti)
• A livello renale : escrezione e riassorbimento a livello
tubulare del Ca++, stimolo alla fosfaturia
• A livello intestinale : riassorbimento del Ca++
Anomalie della
secrezione di PTH
• Ipersecrezione
Riassorbimento osseo subperiosteale, con
formazione di brown tumor a livello di
cranio e bacino. Calcoli renali
Adenoma delle paratiroidi (iperparatiroidismo primario)
Ipocalcemia cronica da malassorbimento
secondario
Insufficienza renale cronica
Trapianto renale (iperparatiroidismo terziario)
• Iposecrezione
Aumento eccitabilità del sistema nervoso,
parestesie, attacchi di tetania
• Resistenza (pseudoipoparatiroidismo)
Correlazione tra PTH e calcio
Cause di Ipercalcemia
IIperparatirodismo
ti di
primitivo
i iti
Neoplasie maligne: metastasi ossee
mieloma multiplo
tumori secernenti ormoni ipercalmizzanti
Tireotossicosi
Morbo di Paget con immobilizzazione
Immobilizzazione: paralisi spinale
Intossicazione da vitamina D
Intossicazione da vitamina A
Milk-alkali
Milk
alkali syndrome
Sarcoidosi e altre malattie granulomatose (TBC, berilliosi, …)
Ipercalciuria
Ipercalcemia familiare
Uso di diuretici tiazidici
Fase poliurica dell’insufficienza renale acuta
Morbo di Addison
Manifestazioni dell’Ipercalcemia
NEUROLOGICHE:
letargia, confusione, irritabilità, stupore,
coma
PSICHIATRICHE:
depressione allucinazioni
depressione,
allucinazioni,
GASTROINTESTINALI: anoressia,, nausea,, vomito,, stipsi
p
CARDIOVASCOLARI: aumento contrattilità cardiaca,
accorciamento
i
t sistole
i t l ventricolare
ti l
RENALI:
diabete insipido nefrogenico,
nefrogenico
alterata filtrazione glomerulare,
nefrocalcinosi, nefrolitiasi
Adenoma Paratiroideo
CALCITONINA
Effetto biologico
g della CT consiste
nell’inibire la mobilizzazione del calcio dalle
ossa grazie alla soppressione dell’attività
osteoclastica
polipeptide ipocalcemizzante di 32
aminoacidi di cui la parte amino terminale
genera un circolo di 7 aminoacidi
MEN 1
Cellule neuroendocrine che non
originano dalla cresta neurale
• Paratiroidi
• Ipofisi
• Isole pancreatiche
• Cellule gastrointestinali
MEN2
Cellule neuroendocrine che originano
dalla cresta neurale
• Cellule C della tiroide
• Cellule della midollare
surrenalica
Ipersecrezione
di calcitonina
VITAMINA D
Assunta con la dieta ma formata anche
grazie alla conversione del 7diidrocolesterolo in pre-vit.
pre vit D e vitamina
D3 (colecalciferolo) che avviene a livello
cutaneo grazie all’azione della luce.
Formazione del calcitriolo ad opera di Vit D2, Vit
D3 e 25 idrossicolecalciferolo che si convertono
nella forma ormonale attiva.
Anomalie della
secrezione di Vit D
Un deficit di Vit D (<2.5 µg/die) causa rachitismo
nel bambino ed osteomalacia nell’adulto,
nell’ad lto
condizioni caratterizzate da difetto di
calcificazione della matrice ossea e bassi livelli
plasmatici di calcio
Somatotropo e IGFs
Il sistema GH-IGF-1 ed IGF-2 sono
importanti per la crescita scheletrica in
particolare per la formazione ossea
endocondrale. La loro azione dipende dalla
disponibilità di IGF-BP (IGF-BP3)
Gl coco ticoidi
Glucocorticoidi
Hanno sia
H
i effetti
ff i inibitori
i ibi i che
h stimolatori
i l
i
sulle cellule ossee. Essi sono essenziali
per la differenziazione degli osteoblasti e
sensibilizzano
ibili
le
l cellule
ll l ossee aii
regolatori
g
del rimodellamento osseo. La
inibizione della formazione ossea è la
maggiore causa della osteoporosi
glucocorticoide-indotta
O moni sessuali
Ormoni
sess ali
Hanno importanti effetti sulle ossa. Gli estrogeni influenzano
lo sviluppo scheletrico in entrambi i sessi. Nella tarda pubertà
gli estrogeni diminuiscono il turnover osseo inibendo il
riassorbimento e sono necessari per la chiusura delle
cartilagini di coniugazione.
coniugazione Essi influenzano molti fattori
locali tra cui citochine e prostaglandine.
Gli androgeni possono stimolarte la formazione ossea sia
direttamente che indirettamente che indirettamente attraverso
i loro
l
effetti
ff i sulle
ll cellule
ll l muscolari
l i adiacenti,
di
i
Glucocorticoidi
+
IGF1
-
-
Ormoni
sessuali
PTH
CT
VIT D
1.
PRECOCE RIASSORBIMENTO
DA PARTE DI OSTEOCLASTI
2.
RIASSORBIMENTO TARDIVO
DA PARTE DI CELLULE
MONONUCLEATE
3.
FASE REVERSAL AD OPERA
DEI PROOSTEOBLASTI
4.
FORMAZIONE PRECOCE DI
MATRICE DA PARTE DI
OSTEOBLASTI
5.
FORMAZIONE TARDIVA DI
OSSO CON MINERALIZZAZIONE
6.
COMPLETAMENTO DEL CICLO
DI RIMODELLAMENTO
1.
PRECOCE RIASSORBIMENTO
DA PARTE DI OSTEOCLASTI
2.
RIASSORBIMENTO TARDIVO
DA PARTE DI CELLULE
MONONUCLEATE
3.
FASE REVERSAL AD OPERA
DEI PROOSTEOBLASTI
4.
FORMAZIONE PRECOCE DI
MATRICE DA PARTE DI
OSTEOBLASTI
5.
FORMAZIONE TARDIVA DI
OSSO CON MINERALIZZAZIONE
6
6.
COMPLETAMENTO DEL CICLO
DI RIMODELLAMENTO