MALATTIE RENALI RARE

NEFROLOGIA, DIAGNOSI PRENATALE NON INVASIVA, GENOMICA
CARRARA 23 OTTOBRE 2014
MALATTIE RENALI RARE
M. Francesca Egidi
Domenico Giannese
U.O. Nefrologia Trapianti e Dialisi
Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana
DEFINIZIONE
Il Parlamento europeo definisce rare le malattie a bassa prevalenza
nella popolazione: 5 casi su 10.000 abitanti.
La sterilità di un numero non può definire l’idea dei problemi,
numerosi e complessi, connessi a queste patologie.
La scarsa disponibilità di conoscenze scientifiche, che scaturisce
dalla rarità, determina spesso lunghi tempi di latenza tra esordio
della patologia e diagnosi. Tempi che incidono negativamente sulla
prognosi del paziente.
REGOLAMENTI
Il Ministero della Salute ha individuato con il Decreto ministeriale
279/2001 circa 350 malattie rare, cui assicurare l'assistenza in
esenzione dalla quota di partecipazione attraverso una rete di presidi
dedicati.
La Regione Toscana con la delibera di Giunta regionale n. 90 del
2009 ha riconosciuto altre 86 patologie e con decreto 1088/2013 ha
aggiornato la rete dei presidi regionali dedicati alla diagnosi e cura
delle medesime patologie.
REGIONE TOSCANA
Progetto regionale sulle malattie rare si è sviluppato in
Toscana fin dal 2001 in collaborazione con le associazioni
dei malati raccolte nel forum delle associazioni toscane
malattie rare (delibera di giunta regionale n.796/2001).
Il forum è punto di riferimento per i pazienti e dei loro
familiari che vivono un'esperienza doppiamente dolorosa
rappresentata sia dalla condizione morbosa che dalla
condizione di solitudine, legata alla scarsità di conoscenze
scientificamente disponibili e professionalmente utilizzabili.
REGIONE TOSCANA
Il modello assistenziale toscano dedicato ai soggetti affetti da
malattie rare si fonda sulla tracciabilità dei percorsi
diagnostico-terapeutici, la rete dei presidi, lo sviluppo della
ricerca ed il registro delle malattie rare.
http://www.malattierare.toscana.it/
Registro malattie rare
Nel 2002 è stato effettuato un censimento preliminare che ha
coinvolto le 4 Aziende ospedeliere e le 12 asl della regione toscana
per conoscere il numero di pazienti in carico, l’attività scientifica e
l’esperienza diagnostica e terapeutica per ciascuna MR
Nel 2005 è stato attivato il registro toscano delle malattie rare, gestito
dalla fondazione G. Monasterio con la finalità di raccogliere i dati
inerenti all’epidemiologia delle malattie rare.
Sulla base dei dati inseriti il 30 giugno 2009 sono stati assegnati a
ciascun presidio i ruoli specifici (certificazione diagnosi, diagnosi,
terapia, follow-up, consulenza genetica etc…)
LE MALATTIE RARE IN AMBITO NEFROLOGICO
EPIDEMILOGIA DELLA CKD
“EPIDEMIOLOGIA E PROGNOSI DELLA MALATTIA RENALE CRONICA IN ITALIA” GAROFALO C. ET AL G ITAL NEFROL 2012;29 (S58): S3-S11
EPIDEMILOGIA DELLA CKD
STUDIO CARHES (CARDIOVASCULAR RISK IN RENAL PATIENTS OF THE
ITALIAN HEALTH EXAMINATION SURVEY) : 7% DELLA POPOLAZIONE ITALIANA
TRA 35 E 79 ANNI, STIMABILE COME 2 MILIONI DI PERSONE, E’ AFFETTA DA
INSUFFICIENZA RENALE CRONICA
«EPIDEMIOLOGIA DELLA MALIATTIA RENALE CRONICA IN ITALIA: STATO DELL’ARTE E CONTRIBUTO DELLO STUDIO
CARHES.» DE NICOLA ET AL (G ITAL NEFROL 2011; 28 (4) 401-7)
EPIDEMILOGIA DELLA MALATTIA RENALE RARA
“The prevalence and epidemiology of genetic renal disease amongst adults with chronic kidney disease in
Australia” Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 98. Published online Jun 30, 2014. doi: 10.1186/1750-1172-9-98
EPIDEMILOGIA DELLA MALATTIA RENALE RARA
Stima dell’incidenza della malattia renale rara in italia: 196.000
soggetti pari a 0.32% della popolazione compresa tra 35 e 79 anni.
Esiste un rischio concreto che il paziente portatore di una malattia
rara renale rimanga isolato se la sua patologia non viene
riconosciuta.
EPIDEMILOGIA DELLA MALATTIA RENALE RARA
Malattie rare di interesse nefrologico
- Acidosi tubulare distale (tipo I, II, III, IV)
- Sindrome di Bartter
- Sindrome di Gitelman
- Sindrome di Dent
- Cistinuria
- Rene midollare a spugna
- Renal-coloboma syndrome
- Rene policistico (dominante o recessivo)
- SEU
- Porpora trombotica trombocitopenica
- Sindrome di Alport
- Malattia di Fabry
- Sindrome di Von Hippel-Lindau
- Sindrome di Senior-Loken
- Glomerulonefrite membrano-proliferativa tipo II
- Sindromi nefrosiche ereditarie
- Amiloidosi familiare e senile
- ………………..
Difficoltà diagnostiche
Scarsa conoscenza medica.
Alterazioni genetiche non ancora note.
Assenza di biomarcatori specifici di patologia.
Eterogeneità clinica e manifestazioni comuni a diversi quadri patologici.
Assenza di modelli animali.
GESTIONE INTEGRATA
•
Medico di medicina generale: spesso primo approccio al paziente
non pediatrico
•
Specialista (Nefrologo, Pediatra, Genetista…)
- inquadramento
- certificazione di esenzione (strutture di coordinamento)
- terapia specifica
- gestione IRC
q terapia conservativa
q dialisi
q trapianto
GESTIONE CKD NELLA MALATTIA RENALE RARA
Ridurre i fattori di progressione:
- Trattare l’ipertensione arteriosa
- Interruzione del fumo
- Controllo glicometabolico
- Ridurre l’obesità
- Controllo dell’uricemia
Terapia
- Specifica per la malattia (Tiopronina per la cistinuria, Agalsidasi per
la malattia di Fabry…)
- Terapia farmacologica/nutrizionale
- Trattamento dialitico personalizzato (Iperossaluria primitiva nel
bambino)
TRAPIANTO RENALE
-
Il trapianto renale nel paziente con patologia rara è una sfida
intricata. È necessario valutare:
Le comorbilità connesse e non connesse alla patologia rara
La possibilità di recidiva della patologia sul rene trapiantato
Se avviare il paziente a un programma di donazione da vivente
(necessaria una valutazione genetica del nucleo familiare o
eventualmente escludere i consanguinei)
In quest’ottica è necessario affidare il paziente ad un centro
trapianti con esperienza nel campo delle malattie rare
ESPERIENZA DI PISA
MALATTIA DI FABRY
Una delle patologie lisosomiali, geneticamente trasmessa
attraverso il cromosoma X
L’incidenza stimata è pari a 1:117.000 maschi, colpisce entrambi i
sessi.
Causata da carenza di Alfa-galattosidasi A (enzima lisosomiale
che degrada i glicosfingolipidi) con accumulo patologico di
Globotriaosilceramide (Gb3), con conseguente deficit d’organo e
morte prematura per disfunzione cellulare
Storia
Nel 1989 descritto interessamento cutaneo (angiocheratoma
corporis diffusum) da William Anderson e Johannes Fabry,
dermatologo tedesco
Malattia
Il gene coinvolto è localizzato sul cromosoma X (regione q22.1), per cui
nelle donne è soggetto all’inattivazione del cromosoma X, “il fenomeno
di Lyon”.
xy
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
xx
Questo evento avviene nelle fasi precoci dello sviluppo embrionario,
motivo per cui non tutte le donne sviluppano la malattia o la sviluppano in
maniera più variabile rispetto gli uomini.
Evoluzione
Storia della malattia nella donna
rene
Storia della malattia nell’uomo
rene
cervello
cervello
cuore
cuore
orecchio
orecchio
occhi
occhi
intestino
intestino
cute
SNP
cute
SNP
Beck M. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.
SEGNI E SINTOMI
APPARATO
SEGNI E SINTOMI
ACROPARESTESIE
SISTEMA NERVOSO
SORDITA'
INTOLLERANZA AL CALDO
NAUSEA, VOMITO, DIARREA
GASTROINTESTINALE
GONFIORE E DOLORE POSTPRANDIALE
DIFFICOLTA' A PRENDERE PESO
CUTE
OCCHI
ANGIOCHERATOMI
IPOIDROSI
CORNEA VERTICILLATA
VASCULOPATIA RETINICA E CONGIUNTIVALE
PROTEINURIA
RENE
INCAPACITA' DI CONCENTRARE LE URINE
IPERFILTRAZIONE
INSUFFICIENZA CARDIACA
CUORE
ARITMIE
INSUFFICIENZA VALVOLARE
ANOMALIE ECG (PR ACCORCIATO)
“Fabry disease.” Germain DP. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30. doi: 10.1186/1750-1172-5-30.
INTERESSAMENTO RENALE
Circa 84% dei pazienti presenta una
patologia renale
La prima manifestazione è la
proteinuria, che si manifesta nella
terza-quarta decade. A distanza di
dieci anni circa si manifesta
l’insufficienza renale.
Patients (cumulative %)
I GB3 si accumulano nei glomeruli e
nei tubuli con conseguente
ingrossamento del mesangio e
glomerulosclerosi
Proteinuria
IRC
Morte
Branton et al, 2002
Brady and Schiffman, 2000.
EVOLUZIONE
CASO CLINICO
Maschio, nato nel 1972
Riferiti durante l’infanzia episodi di acroparestesie. Durante
l’adolescenza anidrosi e scarsa tolleranza al caldo.
Nel 1995 riferita comparsa di angiocheratomi in corrispondenza del
cingolo pelvico e dei fianchi.
Primo riscontro di proteinuria (range non nefrosico) nel 2003 (31 anni) e
insufficienza renale (creatininemia 1,3 mg/dl).
Nel 2006 a seguito del peggioramento della funzione (2 mg/dl) e per la
comparsa di sindrome nefrosica effettuata biopsia renale: Malattia di
Fabry, confermata anche dallo studio genetico.
Iniziata terapia con agalsidasi Beta.
CASO CLINICO
Si assiste ad un progressivo peggioramento della funzione renale:
Gennaio 2013 creatininemia 7,5 mg/dl.
Si decide di iniziare il trattamento sostitutivo. Il paziente opta per la
dialisi peritoneale. In data 16/05/2013 viene posizionato il catetere
peritoneale e inizia l’addestramento il 20/05/2013.
CASO CLINICO
Trapianto:
- Da cadavere
Soluzione ideale per la sua patologia ma che prospettava lunghi
tempi di attesa.
-
Da vivente
Figlio unico, non coniugato.
Padre vivente non candidabile per motivi clinici.
Madre vivente di 68 anni. Candidabile?
Caso clinico
Madre:
Non comorbilità significative, non ipertesa, non diabetica.
Funzione renale normale, confermata anche da filtrato separato renale
con metodica scintigrafica.
Esame urine con sedimento negativo e proteinuria assente.
Portatrice di malattia di Fabry?
Portatrice della
mutazione?
Storia della malattia nella donna
SI
rene
cervello
NO
Manifestazioni cliniche
di malattia
cuore
orecchio
Mutazione ex novo
NO
occhi
intestino
Inattivazione precoce
del cromosoma con
mutazione
cute
SNP
anni
CANDIDABILE
Caso clinico
In data 21 Maggio 2014 effettuato il trapianto da donatrice (madre)
vivente
Il paziente viene dimesso in data 29 Maggio 2014: creatininemia 1.9
mg/dl
01 Ottobre 2014: creatininemia 1.8 mg/dl. Proteinuria assente
Il paziente continua con le somministrazioni di agalsidasi Beta.
Conclusioni
E’ necessaria una sempre maggior informazione ed aggiornamento del
personale medico in merito alle malattie rare.
E’ importante concentrare i pazienti verso centri di riferimento
specializzati per patologia, al fine di ottimizzare la gestione del malato.
L’individuazione dei centri trapianto in grado di gestire la patologia
renale rara dovrebbe essere estesa in ambito nazionale.
Conclusioni
Rimane di fondamentale importanza potenziare la rete di gestione delle
malattie rare coinvolgendo la medicina del territorio, presidi ospedalieri
periferici, i centri di alta specializzazione e le strutture di genetica.
E’ necessario in tal senso anche il coinvolgimento delle associazione
dei malati per migliorare l’assistenza di pazienti e dei familiari che
combattono con una patologia che rimane emotivamente impegnativa
da affrontare.
“Prima le buone notizie: è stato dato il suo nome a una nuova malattia.”
Wiet van Broeckhoven
Grazie dell’attenzione