Che fare se il paziente presenta episodi ricorrenti di

The cause of relapsing non biliary
pancreatitis is difficult to recognise
and, generally, several instrumental
investigations are performed, often
inappropriately. In this review, the main
causes of non biliary recurrent pancreatitis
are described. The complexity and the high
costs for the etiological diagnosis implie
that, these patients should be followed in a
highly specialized centers.
Parole chiave: pancreatite ricorrente, biliare,
eziologia, diagnosi, terapia
Key words: relapsing pancreatitis, biliary,
aetiology, diagnosis, therapy
IF
- Luca Frulloni
Antonio Amodio
Nicolò De Pretis
Armando Gabbrielli
Luigi Benini
-
Dipartimento di Medicina
Istituto del Pancreas
Università degli Studi
di Verona
Introduzione
Uno degli scenari clinici possibili e non infrequenti in
pazienti con episodi ricorrenti di pancreatite è rappresentato dall’osservazione di pazienti nei quali la presentazione clinica, le indagini bioumorali e l’imaging hanno
escluso una causa biliare. Numerose indagini strumentali vengono eseguite in questi pazienti che, spesso,
sono sottoposti a procedure endoscopiche (sfinterotomia pancreatica) o a chirurgia (colecistectomia) anche
senza una chiara indicazione, nel tentativo di ridurre la
frequenza degli episodi di pancreatite.
Dal momento che l’eziologia della pancreatite acuta in
Italia è riconducibile ad una eziologia biliare in circa il
60-70% dei casi (1), la probabilità di trovarsi di fronte
a questo tipo di pazienti è quindi di circa del 30-40%.
Va tenuto peraltro presente che le forme idiopatiche di
pancreatite acuta rappresentano dal 10% al 20% dei
casi (2), e, pertanto, l’approfondimento diagnostico
può portare al riconoscimento della causa di malattia
nel 50% dei casi.
La tabella 1 riporta le cause/fattori associati di pancreatite non biliare e la loro frequenza stimata. Le cause più
frequentemente diagnosticate in questi pazienti sono
una disfunzione dello sfintere di Oddi, le anomalie congenite, una mutazione genica, abuso alcolico, esiti di
pancreatite acuta necrotizzante.
Nella decisione dell’iter diagnostico da seguire, biso-
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La pancreatite ricorrente non biliare è
una patologia di difficile inquadramento
diagnostico-terapeutico e, generalmente,
numerose indagini strumentali vengono
eseguite in questi pazienti, spesso in
maniera non appropriata. Nell'articolo
vengono descritte le principali cause che
andrebbero ricercate ad un primo livello
e, quelle meno frequenti con minore
impatto clinico. La complessità ed i costi
per la diagnosi eziologica implica
che questi pazienti andrebbero seguiti
in Centri altamente specializzati.
Iniziative Formative
> Che fare se...?
Che fare se il paziente presenta
episodi ricorrenti
di pancreatite acuta non biliare?
303
IF
Iniziative Formative
> Che fare se...?
tabella 1: cause/fattori associati di pancreatite acuta
non biliare
Causa o fattore associato
Frequenza stimata
Alcol
10%
Autoimmune
rara
Anomalie congenite
15%
Farmaci
rara
Mutazioni geniche
15%
Iatrogenica (ERCP, Chirurgia)
rara
Infezioni
rara
Metabolica (dislipidemia, ipercalcemia)
1%
Disfunzioni dell’Oddi
15%
Esiti di necrosi pancreatica
5%
Neoplasie pancreatiche/periampollari
1%
Trauma
rara
Tropicale
rara
Vasculite
rara
Luca Frulloni et al > Che fare se si manifestano episodi di PA non biliare ricorrente
304
Il primo step dell’iter diagnostico deve quindi prevedere
una accurata anamnesi (età del paziente, familiarità, storia
clinica, accurata valutazione degli episodi di pancreatite in
particolare degli esami strumentali eseguiti, frequenza delle recidive, consumo alcolico e tabagico, farmaci, precedenti diagnosi eziologiche formulate) e le eventuali terapie
effettuate (colecistectomia, sfinterotomia endoscopica,
astensione da alcol e fumo, acidi biliari per os).
Il successivo iter diagnostico dovrà tenere presente
questi dati e la frequenza delle cause della pancreatite
ricorrente non biliare.
Cause più frequenti
di pancreatite ricorrente
gna tenere presente la probabilità di trovare una singola causa/fattore associato, le implicazioni terapeutiche
che il riconoscimento della causa implica, il rischio di
una cronicizzazione della malattia ed i costi che l’approfondimento diagnostico implica (tabella 2).
Non va inoltre dimenticato che è presente, praticamente sempre, una forte aspettativa da parte del paziente
sul riconoscimento della malattia, al fine di impedire/
ridurre il numero e l’intensità degli episodi di pancreatite
ed evitare una cronicizzazione della malattia, che spesso richiedono l’esecuzione di una colecistectomia od
una sfinterotomia endoscopica “empiriche”.
Le cause più frequenti di pancreatite ricorrente non litiasica andrebbero sempre ricercate in primo luogo per
le implicazioni terapeutiche.
La presenza di stenosi del dotto pancreatico principale
quale esito di un pregresso episodio di pancreatite possono essere ipotizzate solo in presenza di una necrosi
pancreatica documentata radiologicamente. La rivalutazione dell’imaging eseguito in occasione dei precedenti episodi deve evidenziare la presenza di necrosi
in corrispondenza della stenosi pancreatica osservata
durante il follow-up. L’esame strumentale di scelta in
questi casi è una RM Addome con sequenze colangiowirsungrafiche (RMCP), che rappresenta l’esame più
sensibile e non invasivo nell’evidenziare questo tipo di
alterazioni. La somministrazione di secretina (s-RMCP)
può aiutare nei casi nei quali la stenosi è lieve, definendo in maniera più accurata la sua entità da un punto di
vista idrodinamico e, pertanto, ad indicare un eventuale
trattamento endoscopico. Per i costi della s-RMCP e
per la sua scarsa disponibilità sul territorio, riteniamo indicata l’esecuzione di una RMCP, che è sufficiente nella
tabella 2: caratteristiche delle più frequenti cause/fattori associati di pancreatite acuta non biliare
Causa
Frequenza
Implicazioni terapeutiche
rischio di cronicizzazione
Costi
Esiti di necrosi
pancreatica
5%
Trattamento endoscopico
Chirurgia
Alta
Bassi
Alcol
10%
Astensione assoluta
Alta
Bassi
Anomalie
congenite
15%
Sfinterotomia endoscopica
Bassa
Alti
Mutazioni
genetiche
15%
Fibrosi cistica nei figli
Rischio neoplastico
Alta
Alti
Disfunzioni
dell'Oddi
15%
Sfinterotomia endoscopica
Bassa
Alti
IF
Iniziative Formative
> Che fare se...?
(SOD pancreatica) (5) sono di difficile diagnosi, anche se
la loro identificazione è importante per dare indicazione
ad un trattamento endoscopico (sfinterotomia pancreatica). L’esame gold standard sarebbe rappresentato
dalla manometria, che tuttavia è gravato da una elevata morbidità (25% di pancreatite acuta post-procedura)
e viene oramai eseguita solo in pochissimi Centri nel
mondo. La s-RMCP è una metodica meno sensibile
e specifica della manometria, ma che ben si correla
con essa (6). La documentazione di un alterato scarico
di secreto pancreatico in duodeno e la frequenza ed
entità degli episodi di pancreatite forniscono le informazioni necessarie per dare indicazione al trattamento
endoscopico. Si consiglia comunque di escludere altre
cause di pancreatite.
Cause meno frequenti
di pancreatite ricorrente
Numerose altre cause di pancreatite sono riportate in
letteratura, anche se generalmente il loro impatto clinico è limitato, sia per la loro bassa frequenza, sia perché
non modificano l’iter terapeutico, sia per la loro dubbia
relazione con gli episodi di pancreatite. Alcune di esse
comunque vanno escluse, in particolare la pancreatite
autoimmune, le neoplasie pancreatiche o periampollari,
l’ipertrigliceridemia, l’ipercalcemia, i farmaci.
La pancreatite autoimmune è generalmente una malattia pauci-sintomatica, ma può presentarsi con episodi
ricorrenti di pancreatite (7). Si può ipotizzare una causa
autoimmune in presenza di una storia clinica suggestiva (malattie autoimmuni) oppure sulla base dell’imaging
(TC e RM Addome) che è significativamente differente
da quello della pancreatite acuta edematosa (8). La
presenza di necrosi pancreatica esclude la diagnosi di
pancreatite autoimmune. Sono stati recentemente proposti i criteri diagnostici da parte dell’International Association of Pancreatology, conosciuti con l’acronimo
ICDC (International Consensus Diagnostic Criteria) (9)
che andrebbero applicati per confermare la pancreatite
autoimmune quale causa delle ricorrenze di pancreatite.
La presenza di una neoplasia va esclusa soprattutto
nei pazienti con età di esordio elevata. In particolare, si
può affermare che maggiore è l’età di insorgenza della
malattia, maggiore è il rischio di una neoplasia. Inoltre,
l’infiammazione ghiandolare generalmente impedisce la
corretta valutazione all’imaging della presenza di una
neoplasia. Pertanto in questi pazienti riteniamo opportuno ripetere una indagine diagnostica ad 1-2 mesi
dall’episodio acuto al fine di escludere con certezza
una neoplasia. L’EUS rappresenta la metodica più sensibile e specifica, che tuttavia comporta costi elevati ed
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larga maggioranza dei casi a definire la sede e l’entità
della stenosi, riservando pertanto l’esecuzione di una sRMCP solo in casi selezionati e se l’esecuzione dell’esame modifica la decisione terapeutica endoscopica.
L’abuso alcolico è generalmente valutato al primo episodio ed è pertanto importante nel follow-up solo rivalutare se il paziente ha seguito il consiglio di sospendere
tale abitudine voluttuaria. La persistenza dell’abitudine
alcolica è un fattore di alto rischio di cronicizzazione e
questo va ribadito al paziente, insieme al consiglio di
smettere di fumare.
La presenza di anomalie congenite (pancreas divisum
completo ed incompleto, pancreas anulare, anomalie della giunzione bilio-pancreatica) possono causare
la/e ricorrenza/e di pancreatite (3). Va tuttavia sottolineato che il pancreas divisum, l'anomalia anatomica
più frequentemente riscontrata, probabilmente non è
di per sé una causa di pancreatite, essendo presente
nel 5-10% della popolazione generale. Il paziente andrebbe pertanto studiato con una s-RMCP al fine di
documentare un alterato scarico di secreto pancreatico
in duodeno. Solo in questo caso ed insieme ad una attenta valutazione della frequenza ed entità clinica (lieve/
severa) delle ricorrenze di malattia, può essere preso
in considerazione un trattamento endoscopico (sfinterotomia della papilla minor). In particolare, la presenza
di un Santorinicele, cioè di una dilatazione cistica prepapillare del dotto di Santorini che si associa sempre a
pancreas divisum, è una indicazione assoluta al trattamento endoscopico.
La ricerca delle mutazioni di geni associati a pancreatite
(CFTR, SPINK1 e PRSS1) (4) va eseguita in pazienti
giovani, con età di insorgenza della pancreatite prima
dei 30 anni, con storia clinica suggestiva (sinusiti, bronchiti ricorrenti, bronchi ectasie, oligo- o azo-spermia)
e/o con familiarità di malattia. La probabilità di trovare
mutazioni geniche è alta al di sotto dei 20 anni (70%),
mentre si riduce al di sotto del 5% dopo i 40. In particolare, nelle forme sporadiche andrebbero ricercate le
mutazioni dei geni CFTR e SPINK1, mentre nelle forme
familiari anche quelle del gene PRSS1. Dal momento
che i costi di esecuzione di questi test sono alti, l’appropriatezza della loro esecuzione andrebbe valutata in
centri specialistici. Le implicazioni della diagnosi di una
pancreatite associata a mutazioni geniche sono importanti, per l’alto rischio di cronicizzazione, per l’elevata
frequenza di neoplasia pancreatica dopo i 50 anni, per
informare i familiari di pazienti con mutazione del gene
CFTR del rischio di avere figli con fibrosi cistica, e, non
ultimo, per evitare l’esecuzione di sfinterotomia pancreatica della papilla maior nel sospetto di una disfunzione
dello sfintere di Oddi o della minor in presenza di un
pancreas divisum.
Le alterazioni della funzionalità dello sfintere di Oddi
305
IF
Iniziative Formative
> Che fare se...?
è una metodica invasiva. In alternativa, una TC Addome è indicata nel sospetto di una lesione solida, mentre la RM Addome è maggiormente indicata per una
lesione cistica. In presenza di una cisti pancreatica, bisogna inoltre tenere presente che a 70 anni, il 10-20%
dei pazienti sono portatori di una lesione cistica pancreatica sospetta per un tumore mucinoso papillifero
intraduttale (IPMN). è quindi probabile che possa essere diagnosticata erroneamente la lesione cistica quale
causa di pancreatite. Dal momento che le linee guida
internazionali danno indicazione al trattamento chirurgico degli IPMN sintomatici (10), è opportuno valutare
attentamente la relazione tra la presenza della cisti e la
pancreatite ricorrente.
Consigliamo di valutare i valori dei trigliceridi, che andranno corretti farmacologicamente se elevati, e della
calcemia che, se elevata, implica un approfondimento
diagnostico al fine di escludere un iperparatiroidismo.
Infine viene consigliata un’attenta valutazione del trattamento farmacologico del paziente tenendo presente
che probabilmente solo pochi farmaci sono in grado
di determinare una pancreatite e che un rechallange
sarebbe auspicabile, se clinicamente proponibile, al fine di evitare di interrompere trattamenti che potrebbero
essere non sostituibili.
Conclusioni
Luca Frulloni et al > Che fare se episodi di PA non biliare ricorrente
306
L’iter diagnostico ed il trattamento dei pazienti con pancreatite ricorrente senza evidenza di una causa biliare
è complesso e costoso e può portare all’identificazione
della causa verosimilmente solo nella metà dei pazienti.
Andrebbero dapprima ricercate le cause più frequenti di pancreatite che sono anche quelle nelle quali le
implicazioni terapeutiche sono maggiori, senza dimenticare che non infrequentemente più di una causa può
essere identificata. L’esecuzione di una sfinterotomia
endoscopica va attentamente valutata e non eseguita
su pressante richiesta del paziente con frequenti episodi di pancreatite.
Per la complessità dell’iter diagnostico-terapeutico e
per i suoi elevati costi, riteniamo che questi pazienti andrebbero studiati in Centri Specialistici.
Corrispondenza
Luca Frulloni
Cattedra di Gastroenterologia
Dipartimento di Medicina
Policlinico GB Rossi
p.le LA Scuro, 10 - 37134 Verona
Tel. + 39 045 8124191
Fax + 39 045 8027495
e-mail [email protected]
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