Chronic Kidney Disease For the PCM

U.O.C. di Nefrologia, Dialisi ed Ipertensione
Policlinico S.Orsola-Malpighi
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Bologna - ITALY
Identificazione e monitoraggio della
Malattia Renale Cronica
Antonio Santoro
Corso di Aggiornamento Medico “Franco Ferratini” - 15 dicembre 2011
De viscerum structura exercitatio
anatomica Marcelli Malpighii ...
Bononiae : Ex typographia Iacobi Montii, 1666.
Pazienti con ESRD
Emodialsi
2,456,000
1,692,000
Dialisi peritoneale
203,000
Trapianto
561,000
Popolazione mondiale
6,8 miliardi
Impatto socio-economico della MRC
4.5 millioni di Europei hanno
una MRC
Costi per la MRC € 10
miliardi
250.000 patienti in RRT
Carenza di organi per il
trapianto
Mortalità del 18-20%/anno in
dialisi cronica
14000
Waiting list
12000
Donors
10000
8000
6000
4000
2000
0
1971
1981
Source: EuroTransplant
1991
2001
Garabed Eknoyan
Centers for Disease Control and Prevention - www.cdc.gov/pcd/issues/2006
Definizione della Malattia Renale
Cronica (MRC)
 Danno renale con durata ≥ 3 mesi,definito da
alterazioni renali strutturali o funzionali con o
senza riduzioni del VFG e che si manifesta
con
 Alterazioni isto-morfologiche renali, o
 Marcatori di danno renale come anormalità o
alterazioni dell’imaging dell’apparato urinario.
 GFR < 60 mL/min/1.73 m2 per almeno 3
mesi con o senza danno renale manifesto.
Definizione del “Danno Renale”
 Alterazioni Patologiche ?
 Radiologiche (Eco, TAC, RMN, ecc.).
 Cisti multiple renali
Rene policistico
 Estese cicatrici
 Reni ridotti di dimensioni
 Ridotto gradiente cortico-midollare
 Ridotto spessore corticale
 Istologiche, biopsia renale
Definizione del “Danno renale”
 Markers di danno renale a livello urinario ?
 Proteinuria
 Microalbuminuria
 Ematuria (specialmente se associata a
proteinuria)
 La microematuria isolata entra in diagnostica con:
infezioni, calcoli, neoplasie, ecc.
 Cilindri (in particolari se ematici o ricchi di elementi
cellulari)
Recupero
Regressione
MR primitiva
?
IRC
VFG<60 ml/1.73 M2
ESRD
Mortalità CV
Segnali cellulari
Fattori Modulanti
Proteinuria
Ipertensione
Diabete
Obesityà
Smoking
Dislipidemia
Genere
Etnia
Peso alla nascita
Fattori genetici
ETà
Fattori metabolici
(Ca, fos, Ac urico)
Nefrotossine
Vie cellulari
• Infiammazione
• Epitelio tubulare
attivatione/transizione
• Fibroblasti/miofibroblasti
stimolazione
• Rarefazione capillari
• interstiziali
Cicatrici interstiziali
Perdita nefronica
Vie vascolari
Pro-fibrotici
Sistema del RAS
–Stress ossidativo
– Fattori di crescita
(TGF-β, CTGF
PDGF, FGF)
PAI-1
–Endotelina-1
–Proteasi
–Chemochine
–Molecole di adesione
Anti-fibrotici
–HGF
–BMP-7
–VEGF
–Angiopoietine
Perdita parziale
della funzione renale
Fibrosi
apoptosi
Attivazione
Renina Angio II
Vasodilatazione
afferenziale
Crescita
compensatoria
Ipertensione
sistemica
Rilascio di
citochine e fattori
di crescita
Danno capillare
Aumento della
tensione
di parete
Proteinuria
Ipertensione
glomerulare
GFR ml/min/1.73 m2
Serun creatinine
(mg/dl)
Il metodo più classico per definire la
disfunzione renale è la misura della
clearance renale (creatinina, inulina,
iotalamato, metodi radio-isotopici) o
il calcolo del VFG
(eGFR: MDRD,Cockroft, CKD-EPI)
Stages of Chronic Kidney Disease
Dialysis
At
risk
Transplant
Stage 1
Stage 2
Stage 3
Kidney damage
Kidney damage
Kidney damage
Moderate function
Stage 4 Stage 5
Severe
Kidney
function failure
60
30
15
0
Glomerular Filtration Rate , ml/min/1.73 m2
Normal function
130
Mild function
90
Age-standardized rate of death from
any cause (per 100 person yr)
14.14
DEATH
2004; 351:1296-1305
4.76
0.76
>60
Age-standardized rate of
cardiovascular events (per
100 person yr)
N°
events
1.08
45-59
30-44
15-29
<25
Estimated GFR(ml/min/1.73m2)
36.6
CV EVENTS
11.29
2.11
3.65
45-59
30-44
15-29
<25
Estimated GFR(ml/min/1.73m2)
Age-standardized rate of
hospitalisation (per 100
person yr)
144.61
N°
events
Chronic Kidney Disease and
the Risks of Death,
Cardiovascular Events, and
Hospitalization
Alan S. Go et al .
21.30
>60
N°
events
11.36
HOSPITALIZATIONS
86.75
45.26
13.54
17.22
>60
45-59
30-44
15-29
<25
Estimated GFR(ml/min/1.73m2)
1.170.000 subjects
DEFINITIONS OF PROTEINURIA AND
ALBUMINURIA
Spot Urine
Collected Urine
Dipstick
9 hours
Normal
< 20 µg/ml
< 20 µg/min
Microalbuminuria
20-200 µg/ml
20-200 µg/min
Albuminuria or
Clinical Proteinuria
> 200 µg/ml
> 200 µg/min
Spot urine
24 hours
< 30 mg/day
30-300 mg/day
> 300 mg/day
< 17 mg/g
(men)
17 - 250 mg/g
(men)
> 250 mg/g
(men)
< 25 mg/g
(women)
25 - 355 mg/g
(women)
> 355 mg/g
(women)
Protein-to-CreatinineRatio
Normal
Microalbuminuria
Proteinuria
Studio PREVEND:
Rischio di sviluppare eventi CV o eventi renali
tempo di osservazione 7 aa
Gansevoort, R. T. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:465-468
??
Endotelina
Angiotensina II
fibrociti
proliferazione
IGF
HGF
TGFβ
MCP-1
Rantes
Fibroblasti
residenziali
M
TGF-β
miofibroblasti
PDGF
CTGF
M
MEC
PAI-1
Composite Ranking for relative risks by glomerular filtration rate
(GFR) and Albuminuria (KDIGO 2009)
Levey SA et al KI 2010
Prevalence of CKD in the general population
Stage 2
Stage 3
Stage 4
14
12
10
8
6
4
2
Y
RW
A
NO
A
IN
CH
N
TA
IW
A
IR
AN
IN
SP
A
JA
PA
N
0
US
A
Prevalence (%)
Stage 1
STIMA DELL’EPIDEMIOLOGIA DELL’INSUFFICIENZA RENALE
CRONICA IN ITALIA (STUDIO SIN-SIMG)
47.162.576 età >18 aa
0.16%
0.12%
2.51%
4.62%
1.83%
5
4
3
2
1
GFR <60 ml/min
1.315.836
GFR >60 ml/min
3.041.986
Totale 9.2%
Minutolo R et al, AJKD 2008
Cause di morte nei pazienti con MRC
100 pazienti con VFG < 60 ml/min
(Un martedi mattina in ambulatorio nefrologico)
Sempre un martedi mattina nello stesso ambulatorio
nefrologico: 1 paziente ha bisogno di dialisi, 10
sono morti (> 50% morte CV )
Sempre un martedi mattina, ma10 anni dopo: 8 hanno avuto bisogno di
dialisi, 65 pazienti sono morti e 27 sono nei vari stadi della MRC
Risk Factors for Progressive Kidney Disease and CVD in CKD
CLASSIC
• Age
• Gender
• Family hystory of
CVD
• Hypertension
• Dyslipidaemia
• Diabetes
• Smoking
• Obesity
• Low physical
activity
UREMIA-RELATED
• Increase in adrenergic activity
• Insulin resistance
• oxidized LDL,Low HDL, hyperTG
• Free radicals
• Hyperhomocysteinemia
• Infections: herpes, clamydia
• Acidosis
• Anemia
• Toxins: urea
uric acid
ß2 microglobulin
AGEs
ADMA
• PTH
• Calcium/phosphate disorders
Santoro A.Nephrol Dial Transplant, 2002
Cosa possiamo fare ?
Prenatal programming and renal malfunction
Ritz, E. et al. (2011) Prenatal programming—effects on blood pressure and renal function
Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2011.1
Secondary prevention
CKD
CKD
stage 1
Genetic factors
environmental factors,
immune system diseases,
lifestyle,
consumption of drugs
(NSAIds,??)
???
X
Primary Prevention
Tertiary prevention
CKD
Stage 2
CKD
stage 3
CKD
Stage 4
CKD
Stage 5
REGIONE EMILIA-ROMAGNA
Progetto PIRP: Prevenzione della Insufficienza Renale
Progressiva
Chairman: Antonio Santoro
Piacenza
Ferrara
Parma
Reggio Emilia
Carpi
Bo- S.Orsola
Ravenna
Modena
Bo- Imola
Malpighi
Forlì
Cesena
Rimini
DIRETTORI E REFERENTI
A. Santoro, M. Mandreoli;; PG. Poisetti, R. Scarpioni; C. Buzio,
S. David; S. Pasquali, M. Corradini; A. Baraldi, C. Giovannone;
G. Cappelli, F. Olmeda; S. Stefoni S, C. Orsi; A. Zuccalà, PP. Di
Nicolò; S.Scaioli, L. Zambianchi; C. Feletti, L. Baldrati; L.
Catizone, G. Russo; A. Buscaroli, A. Fabbri; L. Cagnoli, A.
Rigotti
il progetto PIRP della
REGIONE EMILIA ROMAGNA :
PREVENZIONE INSUFFICIENZA RENALE
PROGRESSIVA
Project started in late 2002 - 2003 on a proposal from
the Emilia-Romagna Nephrologists
The PIRP project is a not study protocol, or an epidemiological
survey of prevalence of CKD or a screening on the incidence,
but rather a clinical action plan based on the concept
of continuous quality improvement in order to :
1) improve the early recognition of patients with CKD
or at risk (GPs and other specialists)
2) recommend and optimize therapies that have proven
effective (GPs and nephrologists)
3) analyze data from PIRP DATA BASE to modify and
Improve the clinical practice
PIRP : we can amplify the impact
of preventive strategies
Referral to renal team
4º
Monitoring/Reinforcement therapy,
Comorbid conditions, progression
Risk Stratification- for kidney loss
and for CV disease
Fast progressors
Specialist
Recognition-Screening—
Diagnosis
Specialist
Community Based
Awareness/Understanding
2º & 3º
1º & 2º
Primary Care Physician
Prevention Awareness Programs
aggiornamento al 29/11/2011
Consistenza del Registro
Co-morbidità e fattori di rischio
33.103 visite
ambulatoriali
registrate
prevalenza
Diabete Mellito (DM2 + DM1)
30,7%
Usciti N° 2481
11.686 pazienti
Cardiopatia ischemica
21,7%
62% decesso
CHF
12,6%
26% dialisi
64,8%
35,2%
Arteriopatia periferica
14%
11,5% perdita al follow-up
Maschi
Femmine
Arteriopatia cerebrale
Ipertensione arteriosa
Proteinuria
Fumo «attivo»
0,5% trasferimento
11,3%
83,9%
25%
34,2%
INDAGINI di BASE
 Esami ematici
 Dosaggio creatinina e stima del
VFG calcolato
Misurazione PA
Esame delle urine
Microalbuminuria/creatininuria
INDAGINI
AGGIUNTIVE
Dosaggio microalbuminuria nei pz
diabetici o con malattia CV
Proteinuria delle 24 hr nei pz con
macro-proteinuria
Bilancio elettrolitico sangue (sodio,
potassio,cloro e bicarbonati)
Concentrazione e diluizione delle
urine
Acidificazione urine
Eco renale, Eco-color doppler delle
arterie renali
Management dei pazienti con MRC
Identificazione precoce della MRC
Interventi per ritardare
progressione
Prevenzione complicanze
(GFR<60 cc7min71.73 m2)
Modificazione co-morbidità
Preparazione per RRT
(GRF<30 cc/min/1.73m2)
ACE inibitori
Anemia
Malattia cardio-vascolare
Percorsi educazionali
“ESRD Clinic”
ARBs
CKD-MBD
Valutazione per Tx
Scelta della modalità di dialisi
Controllo proteinuria
Malnutrizione
Pre-emptive Transplantation
Timing accesso vascolare
Controllo PA
Depressione, ridotta QV
Controllo glicemico
Timing inizio diallisi
Interventi per ridurre la progressione della MRC
Interventi di provata efficacia:
1. Stretto controllo glicemico nel diabetico;
2. Controllo dei volori pressori entro targets definiti (130/80);
3. ACEI e sartani.
4. Restrizione proteica e fosforica
5. Anti-dislipidemici
6. Correzione parziale dell’anemia ??
Accorgimenti per evitare la comparsa di insufficienza renale acuta:
•Deplezione di volume;
• Mezzi di contrasto iodati e.v.;
• Alcuni antibiotici (per esmpio, aminoglicosidi e amfotericina B);
• FANS, compresi i COX 2 inibitori;
• Altri farmaci: inibitori della calcineurina
•Ostruzione via urinaria.
Il filtrato glomerulare va misurato almeno una volta/anno :
•VFG<60 mL/min/1.73 m2;
•Rapido declino del filtrato nel breve periodo
•Fattori di rischio di rapida progressione;
• Terapie che sono in grado di ridurre l’evoluzione della MRC;
Prevenzione delle complicanze
uremiche
• Osteite fibroso cistica, dovuta a 2o HPT è la
froma più frequente.
• Con VFG < 60 cc/min/1.73m2 valutare
parametri metabolismominerale
– Il PTH è il primo marker
– Ipocalcemia, Iperfosfatemia
– Il controllo del fosforo è fondamentale
BMP 7
Amyloid
deposition
Bone
resorption
serum
phosphate
FGF23
Calcitriol Rx
ß2-microglobulin
FGF 23
PTH
Aluminium
1.25 (OH)2D
Strontium
Chronic
Kidney
disease
serum
calcium
PTH
Other
factors
Heparin RX
Malnutrition
Unstable
Serum
Ca & PO4
Normal
Bone
formation
Klotho
Iron
Bone
Formation
Marrow
“fibrosis”
Acidosis
Oxalate
Insulin-like
growth factor
Crystal
deposition
Hypogonadism
Corticosteroid use
Bone
Resorption
Terapia dell’osteodistrofia
• Restrizione dei fosfati con la dieta a
800-1,000 mg/die
• Chelanti del fosforo
• Correggere ipovitaminosi Vitamina D
• Evitare l’acidosi, HCO3> 23 mEq/l
Quando inviare al nefrologo!
• Considerare una condivisione con il nefrologo se non
può essere portato avanti un corretto piano di azione
clinica .
• Considerare il riferimento quando*:
– Proteinuria non spiegabile (>1gm/die) or microalbumina/Cr
ratio >250mg albumin/gCr
– Macroematuria e microematuria & proteinuria
– Calcolosi renale ricorrente
– Rapido deterioramento della funzione renale
– Difficoltà nel controllare ipertensione, anemia, fosfati, acidosi
• Riferimento al nerologo quando VFG <30
mL/min/1.73 m2 (MRC 4-5)!
% di pazienti
Livelli di VFG a cui si può iniziare il trattamento dialitico7
VFG
Tardivo
Più comune
Diabetici
Preparazione al trattamento sostitutivo
(VFG < 30cc/min/1.73m2)
• Il riferimento al nefrologo permette:
– Identificazione precoce della modalità di RRT.
– Valutazione dei candidati al trapianto e possibilità
di esguire I controlli per l’eventuale inserimento in
lista di attesa per Tx.
– Nei pazienti idonei è bene favorire quanto prima
l’inserimento in lista di attesa!
– Identificazione dei bisogni sociali, psicologici e
nutrizionali.
ANDAMENTO INCIDENZA IN DIALISI CRONICA IN
EMILIA-ROMAGNA
800
700
Y= -33.8 x + 1006.8; R2= 0.864
Y=26.893x + 532.71; R2=0.7445
600
Numero 500
assoluto
per anno 400
300
200
100
0
Anno
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Il numero annuale dei pazienti incidenti in dialisi (nuovi pazienti che iniziano per la prima volta il trattamento
dialitico) ha avuto un andamento storicamente in crescita dal 2000 al 2006 (Y=26.893x + 532.71; R 2=0.7445).
.Dal 2007 invece si è cominciata ad osservare una progressiva riduzione del numero di pazienti che arrivano alla
dialisi (Y= -33.8 x + 1006.8; R2= 0.864).
Conclusioni
• La MRC è un problema di salute pubblica
con outcome in genere non felice ed alti costi
in particolare se la malattia è sottodiagnosticata e/o sotto-trattata.
• Una diagnosi precoce, seguita da opportuni
interventi terapeutici, può:
1.
2.
3.
Aumentare le probabilità di rallentare l’accelerazione verso la forma
terminale
Evitare la comparsa di complicanze gravi
Prevenire una morte precoce,spesso per causa CV.