2._Funzione_renale_VFG_feed_back_tubulo-glomerulare

Arteria
renale
Capsula di
Bowman
Capillare
peritubulare
A
B
C
Urina
X
=
A
B
+
C
Escreto Filtrato
Riassorbito
Secreto
Funzioni del rene:
Filtrazione
Riassorbimento
Secrezione
1. Filtration,
no reabsorption
or secretion
(inulin)
3. Filtration &
reabsorption,
no secretion
(Na+)
2. Filtration &
secretion,
no reabsorption
(PAI)
4. Filtration
followed by
complete
reabsorption
(glucose)
Per potere quantificare i processi A, B e C bisogna parlare
di CLEARANCE RENALE. Ci occupiamo in particolare di
tre sostanze:
 INULINA solo filtrata (solo A)
 GLUCOSIO filtrato e riassorbito (A e B)
 Ac. p-AMMINOIPPURICO filtrato e secreto (A e C).
Consideriamo come via di ingresso l’arteria renale e come
via di uscita la vena renale e l’uretere.
Definiamo:
PxA = concentrazione plasmatica della sostanza x
nell’arteria renale (mg/ml)
PxV = concentrazione plasmatica della sostanza x nella
vena renale (mg/ml)
FPRA,V = flusso plasmatico renale arterioso o venoso
(ml/min)
Ux= concentrazione della sostanza x nelle urine
V = velocitá di flusso urinario al minuto
PxA · FPRA = PxV · FPRV + Ux · V
Il principio della clearance renale considera solo la capacitá
del rene di eliminare le sostanze e non considera la via
rappresentata dalla vena. Quindi:
Cx · PXA = Ux · V
Cx = Ux ·V / Px
ml/min = (mg/ml · ml/min) / mg/ml
La clearance renale rappresenta un
volume di plasma che nel suo passaggio
attraverso il rene viene depurato da una
certa sostanza in 1 minuto
Questo parametro viene utilizzato per valutare
l’eliminazione di una sostanza farmacologica
dall’organismo per via renale
L’inulina è un polisaccaride esogeno liberamente filtrabile.
Non viene riassorbito e non viene secreto. Questo significa
che la clearance corrisponde a tutto quello che viene
ultrafiltrato (C=VFG):
VFG · Pin = V · Uin
VFG = Uin · V / Pin
La clerance dell’inulina permette di valutare la velocitá di
filtrazione glomerulare. Ovviamente viene filtrata solo l’inulina
che era contenuta nella frazione di plasma filtrata.
La frazione di plasma filtrato è detto FRAZIONE di
FILTRAZIONE e si determina come:
Frazione di filtrazione = VFG / FPR
dove FPR è il flusso plasmatico renale.
In media i reni filtrano circa il 15-20% del plasma
che li perfonde.
Sia Pinulina = 1 mg/ml
Pinulina · FPR
* 125ml/min corrispondono a 180l/die. Il plasma è ca
3 l e quindi i reni filtrano giornalmente l’intero
volume plasmatico per 60 volte cioè 2.5 volte ogni
ora. Se la maggior parte del filtrato no fosse
riassorbito, si rimarrebbe senza plasma dopo 24
minuti di filtrazione!
Uinulina · V = 125 mg/min
VFG = Cinulina = Uinulina · V / Pinulina = 125 ml/min*
Il carico filtrato del glucosio si ottiene come
VFG · Pglucosio = carico filtrato per minuto
Si definisce trasporto tubulare massimo Tm la
velocitá massima di trasporto per il riassorbimento
del glucosio. Tm di norma è 375 mg/min ed è un
valore medio di tutti i nefroni.
Se VFG· Pglucosio ≤ 375 mg/min
riassorbimento totale
Se VFG · Pglucosio ≥ 375 mg/min
presenza di glucosio nelle urine
Sia Pglucosio = 1 mg/ml
Sia FPR = 800 ml/min
Pglucosio · FPR
800 mg/min
Pglucosio · VFG =
125 mg/min
Riassorbimento
125 mg/min
Uglucosio · V =
0 mg/min
Cglucosio = Uglucosio · V / Pglucosio = 0 ml/min
Sia Pglucosio = 5 mg/ml
Sia FPR = 800 ml/min
Pglucosio · FPR
4000 mg/min
Pglucosio · VFG =
625 mg/min
Riassorbimento max
375 mg/min
(625-250)
Uglucosio · V =
250 mg/min
Cglucosio = Uglucosio · V / Pglucosio = 50 ml/min
L’acido PAI, come l’inulina non è prodotto
dall’organismo. Viene escreto con le urine mediante
filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La
secrezione avviene con un meccanismo a trasporto
massimo. Tm è circa 80mg/min (la variabile che limita il
processo è il PAI presente nei capillari peritubulari).
Inoltre il PAI può ragionevolmente essere assunto
come sostanza test per misurare FPR in quanto è
forse l’unica sostanza che viene totalmente
secreta a livelo tubulare (>95%) e quindi
totalmente eliminata dal plasma.
PPAI · FPR
80 mg/min
Bisogna notare che in questo
Sia PPAI = 0.1 mg/ml caso la clearance renale
Sia FPR = 800 ml/min consente una valutazione del
FPR (800ml/min) in quanto il
plasma è completamente
“ripulito” dal PAI.
PPAI · VFG* =
12.5 mg/min
Secrezione
67.5 mg/min
*VFG=
14% FPR
UPAI · V = 80 mg/min
FPR = CPAI= UPAI · V / PPAI = 800 ml/min
Sia PPAI = 0.2 mg/ml
Sia FPR = 800 ml/min
PPAI · FPR
160 mg/min
PPAI · VFG* =
25 mg/min
Secrezione
80 mg/min
* VFG=14% FPR
CPAI= UPAI · V / PPAI = 525 ml/min
PPAI · FPR
55 mg/min
UPAI · V =
105 mg/min
Abbiamo quindi detto che :
Escrezione =
Carico filtrato - Riassorbito +
Secreto
Gran parte delle sostanze sono filtrate e
riassorbite o secrete. Fanno eccezione:
K+
oltre ad essere filtrate sono sia
Urea
riassorbite che secrete in diverse
Acido urico
parti del nefrone
Se una sostanza è liberamente filtrata a livello del
glomerulo, il paragone tra la sua clearance e quella
dell’inulina ci dice se e in che direzione quella sostanza
viene trasportata a livello tubulare.

Se Cx < Cinulina riassorbimento dal nefrone
(v. glucosio)

Se Cx > Cinulina secreta dal nefrone (v. PAI)

Se Cx = Cinulina solo filtrata
Il primo passo nella formazione delle urine è il
processo di ultrafiltrazione a livello del glomerulo. Il
prodotto detto ULTRAFILTRATO risulta privo di cellule
e proteine. La sua composizione è determinata dalla
barriera di filtrazione a livello del glomerulo e quindi da:
Endotelio fenestrato
Membrana basale
Podociti
La filtrazione delle proteine plasmatiche è limitata
non solo dalle dimensioni delle molecole, ma
anche dal fatto che queste proteine sono in
genere cariche negativamente.
Raggio
molecolare
Esempi
r < 18 Å
FILTRATO
Acqua, elettroliti,
glucosio, aa
18Å < r < 44Å
DIVERSI GRADI
DI FILTRAZIONE
albumina
r > 44Å
NON FILTRATO
IgG, IgA
PCG= pressione idrostatica del
capillare
PSB= pressione idrostatica dello
PCG
spazio di Bowman
πCG= pressione oncotica del
plasma
πSB= pressione oncotica dello
PSB
πCG
spazio di Bowman
L’ultrafiltrazione avviene
perché le FORZE nette
di STARLING spingono
il liquido dal lume dei
capillari glomerulari
nello spazio di Bowman
La pressione idrostatica del capillare é simile al capo afferente
e al capo efferente ed é anche elevata (45mmHg). La
pressione oncotica dello spazio di Bowman é 0 perché non ci
sono proteine.
Capo afferente
Capo efferente
PCG
45mmHg
45mmHg
πSB
0mmHg
0mmHg
PSB
-10mmHg
-10mmHg
πCG
-25mmHg
-35mmHg
Puf (netta)
10mmHg
0mmHg
La solo forza che cambia é πCG che aumenta durante
il processo di filtrazione perché è filtrata soltanto
acqua. Quindi possiamo scrivere:
Puf = (PCG-PSB) – (πCG-πSB)
VFG=Kf · Puf
La costante Kf dipende dalla permeabilitá propria del
capillare e dalla superficie disponibile per
l’ultrafiltrazione.
VFG può variare fisiologicamente perché:

aumenta o diminuisce PCG per variazioni
della pressione arteriosa

varia FPR. Se FPR aumenta, πCG
incrementa più lentamente e quindi aumenta
Puf
VFG può variare patologicamente perchè:

PSB aumenta per presenza di calcoli nelle vie
urinarie dovuti a precipitazione di acido urico
o calcio. VFG diminuisce.

Kf diminuisce per motivi patologici legati a
ipertensione e diabete mellito

varia πCG per alterazioni del metabolismo
proteico
Quindi riassumendo la filtrazione glomerulare è
determinata da:
Equilibrio fra forze idrostatiche e forze osmotiche
Coefficiente di filtrazione glomerulare Kf.
Quantitativamente la filtrazione glomerulare
corrisponde a circa 125 ml/min cioè 180 l/die.
Questo corrisponde ad un FPR di circa 800 ml/min.
Bisogna ricordare che il coefficiente di filtrazione a livello
renale è molto più elevato che in ogni altro distretto corporeo e
proprio questa è la ragione di una così efficiente filtrazione
renale.
Kf renale ~ 100 Kf sistemico
Il coefficiente di filtrazione glomerulare non viene misurato
direttamente, ma si misura come rapporto fra filtrazione
glomerulare e pressione netta di ultrafiltrazione. Poiché la
filtrazione glomerulare vale circa 125ml/min e la pressione di
ultrafiltrazione è 10mmHg si ricava che Kf vale
12.5ml/min/mmHg.
Alterazioni patologiche di Kf legate ad ipertensione
cronica o a diabete mellito, progressivamente
riducono il lume dei capillari alterando il coefficiente
di filtrazione e quindi la filtrazione glomerulare.
Variazioni di Kf non forniscono un meccanismo
di regolazione nella filtrazione glomerulare.
Il flusso plasmatico renale è circa il 20% della gittata
cardiaca per i due reni.
Il FPR determina:
 il valore di VFG che è circa il 20% del FPR
 la velocità di riassorbimento di H2O e soluti da
parte del tubulo renale
 la concentrazione e diluizione delle urine
 la quantità di O2, sostanze nutrienti, ormoni alle
cellule e il prelievo di CO2.
Q (flusso sanguigno all’organo)=(Pa – Pv) / Rorgano
I principali vasi di resistenza vascolare a livello renale
sono arteriola afferente, arteriola efferente e arteria
interlobulare la cui resistenza è sotto controllo
simpatico, ormonale e locale.
Il FPR rimane costante per variazioni di pressione
arteriosa comprese fra 80 e 180mmHg: questo
meccanismo di controllo è detto autoregolazione ed
avviene grazie a meccanismi intrinseci al rene.
Bisogna ricordare che la maggior parte di sangue che
arriva al rene è destinata alla corticale, mentre la parte
midollare riceve solo 1-2% del FPR. Il flusso sanguigno
a livello della midollare è assicurato dal sistema dei
vasa recta. Questi si approfondano nella midollare
parallelamente all’ansa di Henle, poi si riavvolgono
lungo l’ansa per risalire alla corticale, prima di svuotarsi
nel sistema venoso.
Vaso
% della
resistenza totale
Arteria renale
0%
Arterie * interlobari, arciformi,
interlobulari
16%
Arteriola afferente
26%
Capillari glomerulari
1%
Arteriola efferente
43%
Capillari peritubulari
10%
Vene (come sopra)*
4%
Vena renale
0%
I due parametri principali di controllo per VFG e FPR sono:
PCG
πCG
Queste variabili sono a loro volta controllate dal sistema
autonomo, da ormoni, da sostanze vasoattive di origine
renale (autacoidi) e da meccanismi renali intrinseci. Tutti i
vasi sanguigni renali e in particolare aa sono riccamente
innervate da nervi simpatici che determinano
vasocostrizione.
La vasocostrizione dell’arteriola afferente riduce il
flusso sanguigno al rene e quindi la filtrazione
glomerulare. Questo effetto è scarso nei casi di
transitoria attivazione del sistema simpatico ( per
esempio in seguito a stimolo da barocettori del seno
carotideo). L’effetto invece risulta notevole nella
regolazione di FPR e VFG nei casi di severe ed acute
alterazioni, quali emorragia, ischemia cerebrale e
reazioni di difesa. In una persona normale il tono
simpatico renale è generalmente basso.
Similmente accade per noradrenalina e adrenalina
messe in circolo dalla midollare del surrene: la loro
azione è parallela a quella del sistema simpatico ed
entrano quindi in gioco in situazioni estreme
(emorragia, ischemia etc.).
Esistono invece sostanze che controllano VFG in
seguito a situazioni differenti.
L’endotelina è rilasciata da vasi lesionati e determina
vasocostrizione per limitare la perdita di sangue.
Sembra che questo fattore entri in gioco in certe
patologie quali blocco renale acuto e uremia cronica.
Al contrario l’ossido nitrico di origine endoteliale
(EDRF) ha effetti vasodilatanti. Sembra che abbia il
ruolo di impedire un’eccessiva vasocostrizione
mantenendo comunque un’escrezione normale di
acqua e sodio.
Infine un potentissimo vasocostrittore è l’angiotensina
II, una sostanza la cui attivazione dipende dal rilascio
di renina prodotta dal rene. L’azione dell’angiotensina
II si esplica soprattutto sull’arteriola efferente. Quando
si ha forte vasocostrizione su ae, la PCG aumenta
moltissimo.
La produzione di angiotensina II viene indotta da:
ipovolemia
iponatriemia
ridotta pressione arteriosa
tutti fattori che riducono VFG.
Vedremo inoltre che aumentando la vasocostrizione a
livello di ae, si riduce il flusso ai capillari peritubulari
favorendo il riassorbimento di soluti e acqua.
VFG e FPR sono mantenuti abbastanza costanti al variare
della pressione arteriosa grazie a meccanismi intrinseci di
feed-back, che funzionano cioè anche in un rene perfuso
isolato dal resto del corpo. L’insieme di questi meccanismi
prende il nome di autoregolazione.
Abbiamo già visto il concetto di autoregolazione a livello
sistemico, dove si intende un mantenimento costante del
flusso sanguigno al variare della pressione, in condizioni di
metabolismo costante.
Variazioni di pressione
arteriosa
Variazioni di pressione
arteriosa
Quindi la risposta miogena è simile a quella
delle arteriole sistemiche con vasocostrizione
determinata dall’attivazione di canali stretch in
seguito ad un aumento della pressione
sanguigna.
Flusso
sanguigno
costante
VFG e FPR
costanti
IN SOSTANZA SI PUÒ DIRE CHE
L’AUTOREGOLAZIONE È UN MECCANISMO PER
DISACCOPPIARE LA FUNZIONE RENALE DALLA
PRESSIONE ARTERIOSA ED ASSICURARE CHE
ESCREZIONE E RIASSORBIMENTO DI ACQUA E
SOLUTI RESTINO IN EQUILIBRIO.
Quindi a livello renale la funzione principale
dell’autoregolazione è assicurare una VFG
relativamente costante per permettere un
controllo preciso dell’escrezione renale di
acqua e soluti a fronte delle normali
fluttuazioni di pressione arteriosa.
Per variazioni di
pressione fra
60-70mmHg fino a
200mmHg VFG e
FPR restano
praticamente
costanti in assenza di
variazioni di
stimolazione simpatica e di sostanze vasoattive
circolanti
Normalmente VFG=180l/die, il riassorbimento
tubulare è circa 178.5l/die e l’escrezione 1.5l/die.
In assenza di autoregolazione un aumento della
pressione media da 100 a 125mmHg determina un
25% di aumento di VFG, cioè 225l/die. Se il
riassorbimento rimanesse costante questo
porterebbe ad un’escrezione di 46.5l/die!!!
Fortunatamente:
i. il meccanismo di autoregolazione impedisce
grandi cambiamenti di VFG. L’autoregolazione è
cioè un controllo locale mediante il quale il rene
mantiene relativamente costante VFG al variare
della pressione arteriosa
ii. esistono meccanismi adattativi che permettono di
adattare il riassorbimento alla variazione di VFG:
questo meccanismo prende il nome di bilancio
tubulo-glomerulare.
i. Il meccanismo di autoregolazione è possibile grazie a
due fatti:
 meccanismo miogenico (1-3 sec): in seguito
allo stiramento dei vasi causato da un aumento
della pressione arteriosa (che tende ad
aumentare VFG), il muscolo liscio vascolare si
contrae determinando una riduzione del flusso e
quindi mantenendo costante VFG per riduzione di
PCG. Il meccanismo è molto efficiente per aumenti
transitori della pressione arteriosa.
Aumento di PAM e tendenza
Va detto
che la
all’aumento di VFG per
vasodilatazione
NON
aumento di pressione
in aaèe
qd nei capillari
efficace
comeglomerulari
la
vasocostrizione per
mantenere VFG perché, di
norma,
la aa èdelgià
piuttosto
Stiramento
vaso
e
dilatata.
Quindirisposta
quando
conseguente
miogenica
consotto
contrazione
VFG
scende
a
del muscolo liscio vascolare
80mmHg, VFG diminuisce
di aa
effettivamente e questo è
un meccanismo protettivo
per filtrare meno ed
eliminare
meno
acqua
Diminuzione
della
PCG a
valle di aa e riduzione
nell’organismo
della VFG
Riduzione di PAM e tendenza
alla riduzione di VFG
Totale rilassamento del
muscolo vascolare in aa e
conseguente aumento di
pressione nei capillari
glomerulari
Aumento della PCG
e infine di VFG
 feed-back tubulo-glomerulare (10-15 sec) è un
meccanismo di segnalazione paracrino che fa
capo alla macula densa (sensore) del sistema
iuxtaglomerulare e gioca sulla stretta relazione
anatomica fra macula densa, glomerulo e arteriole
dello stesso nefrone. Modifiche del liquido tubulare
influenzano VFG
In questo meccanismo le due variabili in gioco sono la
concentrazione di NaCl nel filtrato tubulare e la
resistenza arteriolare. Il meccanismo mantiene una
concentrazione di NaCl abbastanza costante nel liquido
del tubulo in modo da evitare eccessive variazioni
nell’escrezione renale.
Il meccanismo è volto alla regolazione di VFG
PAM aumenta
PAM diminuisce
VFG aumenta
VFG diminuisce
Maggior carico filtrato e
maggior quantità di NaCl
alla macula densa
Minor carico filtrato e
minor quantità di NaCl
alla macula densa
Rilascio di adenosina
(??) dalle cellule della
macula densa
Rilascio di meno
adenosina basale dalle
cellule della macula
densa
L’adenosina (??),
mediatore paracrino,
agisce da
vasocostrittore sull’aa
facendo ridurre VFG
Vasodilatazione di aa e
aumento di VFG
Oltre al controllo paracrino entra in gioco anche
l’attivazione, da parte dei sensori della macula
densa, delle cellule granulari renina secernenti
dell’apparato iuxtaglomerulare allineate lungo l’aa.
L’attivazione del più importante sistema ormonale
renale porta, come ultimo passo, all’attivazione da
parte della renina dell’angiotensina II che è il più
potente vasocostrittore conosciuto sia a livello
renale che sistemico.
Quindi riassumendo, in seguito a diminuzione della PAM,
abbiamo
•
Decremento della resistenza arteriolare in aa con aumento di
VFG e aumento di PCG.
•
Aumento nel rilascio di renina dalle cellule renina-secernenti
di aa. La renina agisce sull’angiotensinogeno epatico che
viene convertito in angiotensina I che, a sua volta viene
convertita in angiotensina II da un enzima convertasi
polmonare. Angiotensina II vasocostringe ae aumentando
PCG e VFG.
↓ Pressione arteriosa
↓ pressione idrostatica del capillare
↓ VFG
↓ NaCl alla macula densa
↑ Renina
↑ Angiotensina II
↑ R ae
↓ R aa
Vedremo poi, come il sistema renina-angiotensina
abbia anche un ruolo fondamentale nel rilascio di
aldosterone dalla corticale del surrene e nel rilascio di
ADH a livello ipotalamico.
Il ruolo dell’angiotensina II è quindi quello di agire su
ae per vaso-costringere ed impedire che VFG
raggiunga livelli troppo bassi. Alcuni farmaci, usati in
alcuni pazienti ipertesi, che inibiscono la formazione
di angiotensina II bloccando l’enzima convertasi
(farmaci ACE-inibitori), causano abbassamenti molto
pericolosi di VFG.