FARMACI E MALATTIE RARE GUIDA OPERATIVA

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Gruppo SIFO
Malattie Rare
Regione
Lombardia
2015
FARMACI
E MALATTIE RARE:
GUIDA OPERATIVA
Gruppo SIFO Malattie Rare Regione Lombardia
Prima edizione: luglio 2015
© 2015 Il Pensiero Scientifico Editore
Via San Giovanni Valdarno 8, 00138 Roma
Tel. (+39) 06 862821 - Fax: (+39) 06 86282250
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Tutti i diritti sono riservati per tutti i Paesi
Stampato in Italia da Ti Printing s.r.l.
via delle Case Rosse 23, 00131 Roma
Progetto grafico e copertina: Studio Rosa Pantone s.n.c., Roma
Illustrazione di copertina: © 2015 Photos.com
Coordinamento redazionale: Alessio Malta
ISBN 978-88-490-0539-4
Con il supporto non condizionato di
AUTORI
Coordinatore del Gruppo di Lavoro
Daria Bettoni
AO Spedali Civili di Brescia
A cura di
Daria Bettoni
AO Spedali Civili di Brescia
Cristina Darvini
Casa di Cura Domus Salutis di Brescia
Erica Daina
Centro di Coordimento Rete Regionale Malattie Rare della Lombardia,
IRCCS – Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”
Mirosa Dellagiovanna
ASL di Pavia
Michela Franzin
Ospedale San Raffaele di Milano
Ester Guarnone
Policlinico IRCCS San Matteo di Pavia
Enrica Mondini
ASL di Brescia
VI
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Carmela Nisticò
Asl di Varese
Arrigo Paciello
ASL di Brescia
Rita Padoan
AO Spedali Civili di Brescia
Daniela Paganotti
AO Spedali Civili di Brescia
Walter Emilio Passeri
Casa di Cura Domus Salutis di Brescia
Maurizia Punginelli
Asl di Varese
Maria Pia Raffaelli
AO Papa Giovanni XXIII di Bergamo
Elide Spinelli
AO Mellino Mellini di Chiari
Adriana Turco
ASL di Cremona
Sergio Valenti
AO Spedali Civili di Brescia
Valeria Valentini
Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi di Varese
Serena Verdi
AO Spedali Civili di Brescia
Davide Zenoni
AO Bolognini di Seriate
Con la collaborazione di
Margherita Candido, Camilla Grumi, Giuliano Loardi
Un ringraziamento particolare a Patrizio Piacentini, Referente relazioni istituzionali
SIFO sezione Lombardia, e a Tullio Elia Testa, Segretario Regionale SIFO Lombardia
Indice
Presentazione
IX
Introduzione
XI
Sergio Pecorelli
1 • Note introduttive 1
2 • Farmaci orfani
19
3 • FONTI DI INFORMAZIONI EUROPEE: ORPHANET
51
4 • Organizzazione e competenze a livello centrale
55
5 • REGIONE LOMBARDIA
83
6 • Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
111
7 • Preparazione di farmaci galenici
171
8 • Cosmetici, integratori e dispositivi medici
181
9 • Alimenti
183
10 •casi particolari
185
11 •Proposte
225
231
Termini, definizioni, abbreviazioni
Linkografia
235
237
contatti
Presentazione
L’Aifa si è da sempre impegnata per chi soffre di malattie rare, sia
in ambito nazionale che europeo, promuovendo la ricerca sui farmaci
“orfani”, rendendo disponibili nel tempo più breve possibile terapie
efficaci e sicure, diffondendo l’informazione anche per favorire la
diagnosi precoce.
È importante parlare delle malattie rare nella loro totalità, ponendo
il malato al centro, per riconoscere e risolvere le problematiche assistenziali comuni e per progettare interventi mirati, condivisi e coordinati che coinvolgano pazienti e sanitari.
Le malattie rare sono molte e diverse e i pazienti hanno spesso
difficoltà ad accedere alle terapie, perché non sono ancora disponibili
farmaci adeguati, per problemi organizzativi, per la difficile reperibilità di alcuni farmaci o per la complessità della normativa, che a volte
si presta ad interpretazioni non univoche.
I farmacisti ospedalieri e delle ASL, anche nell’ambito delle malattie rare, danno un contributo essenziale, perché hanno un ruolo
professionale che comprende competenze scientifiche, la conoscenza
della normativa e la sua costante applicazione.
Questo documento, che è il risultato di un lungo lavoro multidisciplinare di farmacisti e medici della Lombardia, affronta i problemi
della prescrizione e dispensazione dei farmaci, aiuta ad interpretare la
normativa nazionale e regionale, dà risposte sui casi concreti e, quando le risposte non sono oggi disponibili, pone domande sui problemi
aperti.
X
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
La collaborazione fra istituzioni e chi opera sul campo è infatti indispensabile per adottare le soluzioni migliori e per l’armonizzazione
degli iter operativi anche in contesti diversi, promuovendo l’uso appropriato dei farmaci e delle risorse disponibili.
L’equità e l’appropriatezza delle scelte, l’universalità dell’assistenza, la diffusione dell’informazione, la trasparenza e la condivisione
dei criteri sono principi fondamentali del nostro Servizio Sanitario
Nazionale.
Le leggi e i loro regolamenti applicativi sono uno strumento in continuo sviluppo al servizio del cittadino e del suo diritto alla salute, e
il confronto costruttivo con i pazienti e tutte le figure professionali
coinvolte è fondamentale per questo processo di miglioramento.
Qualche anno fa con un’analoga guida operativa, sull’importazione
dei farmaci dall’estero, promossa sempre dal Gruppo Sifo Lombardia
e patrocinata da AIFA, è iniziata una costruttiva collaborazione con
l’Agenzia Italiana del Farmaco, che ha sviluppato sul portale istituzionale il link “Carenze dei medicinali” in cui sono facilmente accessibili tutte le informazioni in tema.
Questo lavoro può essere la premessa per promuovere altre iniziative fra Aifa, ISS, Ministero della Salute, Società Scientifiche e
Associazioni dei Pazienti nel campo delle malattie rare e dei farmaci
orfani.
Professor Sergio Pecorelli
Presidente dell’Agenzia Italiana del Farmaco
Introduzione
L’idea di questa Guida nasce ad ottobre 2013 dall’esigenza di chi
opera in campo sanitario, farmacisti ospedalieri e delle ASL e medici,
di dare delle risposte concrete e condivise alle esigenze terapeutiche
dei pazienti affetti da Malattie Rare. Spesso i quesiti sono difficili
e le soluzioni, anche quando possibili, risultano problematiche, non
facilmente attuabili, spesso perché la normativa è complessa e le interpretazioni possono essere diverse.
Questo documento rappresenta un primo passo per un confronto
multidisciplinare che ha come obiettivo un più facile accesso alle terapie farmacologiche nel rispetto delle leggi, uniformandone le interpretazioni applicative, spesso differenti quando non contrastanti, e
riconducendole alle necessità dei pazienti.
Avvertenza
Le normative nazionale e regionale sono in costante aggiornamento,
per cui si chiede di far riferimento alla data di stesura e di segnalare
agli autori, i cui indirizzi sono riportati nell’ultima pagina, eventuali
lacune ed inesattezze.
Chiusura redazionale 24 luglio 2015
Ringraziamenti
Ringraziamo Genzyme e Novartis per il supporto alla pubblicazione.
Il libro e la normativa richiamata nel testo
sono disponibili per il download all’indirizzo
http://pensiero.it/malattie_rare/testo_e_normativa.zip
1•Note
introduttive
MALATTIE RARE
Elide Spinelli
Definizione ed epidemiologia
Una malattia è definita rara quando colpisce una minima parte
della popolazione generale, interessando meno di 5 individui su
10.000.
Si stima che ad oggi siano riconosciute come Malattie Rare più di
8000 patologie, che colpiscono in Europa circa 30 milioni di persone
(pari al 6-8% della popolazione).1
L’80% delle patologie ha una causa genetica riconosciuta.
Il 50% delle Malattie Rare esordisce in età pediatrica.
D.M. 279/2001: la Rete Nazionale per le Malattie Rare in Italia
Per tutelare i pazienti affetti da Malattie Rare e i loro familiari, i paesi dell’Unione Europea hanno adottato negli anni dei provvedimenti
di politica sanitaria mirata.
Altri paesi adottano parametri diversi, negli Usa, ad esempio, una malattia è considerata rara quando non supera la soglia dello 0,08% (8 persone ogni 10.000 abitanti). La legge giapponese, invece,
definisce rara una patologia che comprende meno di 4 casi su 10.000 abitanti.
1
2
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
In Italia è in vigore il D.M. 279/2001, che definisce quali, tra le numerosissime Malattie Rare note, godono di tutela normativa e come
queste forme di tutela si esplicano.
Oltre a comprendere l’elenco delle Malattie Rare esenti (allegato 1
del D.M. 279/2001), la legge prevede l’istituzione delle Rete Nazionale per le Malattie Rare, organizzata in Reti Regionali (che coprono un territorio regionale o un territorio corrispondente a quello di più
regioni associate).
La Rete della Lombardia è costituita da Presidi (Aziende Ospedaliere, IRCCS, Fondazioni, ecc.), che svolgono le attività cliniche correlate alle diverse Malattie Rare di loro competenza, da un Centro di
Coordinamento e dalle 15 Aziende Sanitarie Locali (ASL) presenti
sul territorio.
Il ruolo di coordinamento è stato affidato al Centro di Ricerche Cliniche per le Malattie Rare Aldo e Cele Daccò dell’IRCCS – Istituto
di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Ranica, in provincia di
Bergamo (http://malattierare.marionegri.it/).
La Rete regionale si avvale, inoltre, di un organismo trasversale
con funzioni di coordinamento operativo, discussione e condivisione
di strategie comuni denominato Gruppo di Coordinamento Regionale
ai cui lavori partecipano i rappresentati di Regione, Centro di Coordinamento, Presidi, ASL e delle Associazioni di pazienti.
A coordinare la Rete Nazionale è il Centro Nazionale Malattie
Rare (CNMR), afferente all’Istituto Superiore di Sanità (ISS) (http://
www.iss.it/cnmr/).
I Presidi della Rete sono individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica e terapeutica specifica per
le malattie o per i gruppi di Malattie Rare, nonché di idonea dotazione
di Strutture di supporto e di servizi complementari, ivi inclusi, per le
malattie che lo richiedono, servizi per l’emergenza e per la diagnostica biochimica e genetico-molecolare.
Ciascun Presidio costituisce riferimento solo per alcune delle Malattie Rare esenti. Si intende che è riferimento per la patologia tutto
l’ospedale e non unicamente i reparti in cui operano gli specialisti di
riferimento, ciò al fine di garantire un’assistenza completa.
Note introduttive
3
Il percorso clinico-diagnostico-terapeutico dei pazienti
Un paziente per cui si sospetti una Malattia Rara potrà rivolgersi al
Presidio della propria Regione (o di altre Regioni) che è in grado di
offrire un percorso diagnostico-terapeutico adeguato per la patologia.
Il medico specialista che si occupa della Malattia Rara in questione è
definito Referente del Presidio della Rete.
In seguito ad un primo accesso presso il Presidio di riferimento, la
legge stabilisce che tutte le prestazioni sanitarie correlate alla Malattia Rara siano esenti dalla partecipazione al costo già in fase diagnostica, compresi gli accertamenti sui familiari.
Una volta definita la diagnosi di Malattia Rara il paziente riceverà
un certificato di malattia, utile per il rilascio del tesserino di esenzione ticket correlato alla patologia specifica, e, se necessario, un Piano
Terapeutico in cui siano riportati i farmaci necessari alla cura della
Malattia Rara. Qualora la Malattia Rara richieda di essere curata mediante terapia riabilitativa, dovrà essere compilato il Progetto Riabilitativo.
Il Piano Terapeutico ed il Progetto Riabilitativo hanno validità
massima di un anno, dovranno essere dunque rinnovati alla scadenza
o modificati, qualora necessari nuovi e diversi interventi terapeutici, e
vanno inviati alle ASL di residenza dei pazienti per l’immediato rilascio dell’esenzione ed il conseguente accesso ai rimborsi a carico del
Servizio Sanitario Regionale (SSR) per tutte le prestazioni sanitarie,
compresi i farmaci.
Il Registro Nazionale per le Malattie Rare
Ciascun medico Referente del Presidio è tenuto a segnalare all’Istituto Superiore di Sanità (ISS) l’avvenuta diagnosi di un nuovo
caso di Malattia Rara, attraverso l’inserimento di dati inerenti al
paziente e alla sua patologia nel Registro Lombardo Malattie Rare
(ReLMaR). Questo Registro consente la periodica rielaborazione statistica dei dati raccolti ad opera del Centro Regionale di Coordina-
4
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
mento, che li invia all’ISS che ha il compito di raccogliere i dati nel
Registro Nazionale per le Malattie Rare. I dati qui contenuti e resi
anonimi sono raccolti con finalità epidemiologiche e statistiche nazionali e internazionali.
Si riportano i moduli citati.
5
Note introduttive
CERTIFICAZIONE DI DIAGNOSI DI MALATTIA RARA
AI FINI DEL RICONOSCIMENTO DEL DIRITTO ALL’ESENZIONE
(Rilasciata dal Presidio di rete di cui all’ art. 2, comma 2, e art. 5, commi 1, 2, 3, 4 del Decreto Ministero Sanità 18 maggio 2001, n.
279 “ Regolamento di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative
prestazioni sanitarie, ai sensi dell’art.5, comma 1, lettera b) del Decreto Legislativo 29 aprile 1998, n. 124”, individuato con D. G.
Regione Lombardia, ai sensi e per gli effetti di cui all’art.5, comma 4, del Decreto medesimo)
…………………………………….
(Intestazione dell’Ente)
Si certifica che
Cognome……………………………………..
Nome…………………………………….………..
Data di nascita ..…./……/…… Luogo di nascita…..………………………………………………
Indirizzo…………………………………………………………………………………………………..
N. tessera sanitaria……………………………………………………………………………………..
è affetto dalla seguente patologia
(Descrivere la patologia come riportato nell’elenco di cui all’Allegato n.1 del D. M. 279/01).
………………………………………………………………………………………………………
contraddistinta dal seguente Codice di esenzione
(riportare il Codice di cui all’Allegato n.1 del D. M. 279/01).
……………………………………………………………………..………………..
Luogo ……………………………………..,
data
..…./….../……
Timbro e firma del Medico
………………………………………………
6
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
MALATTIE RARE
SCHEDA PER LA PRESCRIZIONE DEI FARMACI
Numero tessera sanitaria dell’assistito:
Età:
Sesso
M
ASL di appartenenza dell’assistito:
F
Provincia:
Regione:
Medico Curante
(1)
:
Diagnosi:
Codice esenzione:
Formulata in data:
Medico specialista
(allegato n. 1 al Decreto n. 279 del 18 Maggio 2001)
Dr./Prof.
Centro:
Programma terapeutico
Farmaco
Forma farmaceutica
Posologia
Durata prevista del trattamento(2):
Prima prescrizione:
Prosecuzione della cura:
Data:
Timbro e firma del medico prescrittore(3)
Timbro del Centro
(1) Medico di Medicina Generale o Pediatra di libera Scelta
(2) Non oltre 1 anno. Per eventuale proseguimento della terapia redigere una nuova scheda
(3) I dati identificati del medico devono essere tali da poter permettere eventuali tempestive comunicazioni.
7
Note introduttive
Allegato 4 della DGR n.
del
MALATTIE RARE
SCHEDA PER LA STESURA DEL
PROGETTO RIABILITATIVO INDIVIDUALE
Sub Allegato C
Cognome………………………………………………………Nome………………………………………………………..
Numero tessera sanitaria dell’assistito (C.F.):
Età:
Sesso
ASL di appartenenza dell’assistito:
M
F
Regione:
Diagnosi:
Codice esenzione:
Formulata in data:
Medico specialista
(allegato n. 1 al Decreto n. 279 del 18 Maggio 2001)
Dr./Prof.
Centro:
Progetto Riabilitativo individuale (in riferimento alla D.G.R. VIII/3111, modificata dalla
D.G.R. VIII/7292)
Durata prevista del trattamento(1):
Prima prescrizione:
Prosecuzione della cura:
Data:
Timbro, codice e firma del medico prescrittore(2)
1
2
Timbro e codice HSP del Presidio Rete Malattie Rare
Non oltre 1 anno. Per eventuale proseguimento della terapia redigere una nuova scheda
I dati identificati del medico devono essere tali da poter permettere eventuali tempestive comunicazioni.
3
8
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Ruolo del Centro di Coordinamento
Erica Daina
Il Centro di Coordinamento svolge una serie di compiti attribuiti
dalla normativa regionale che possono essere così riassunti:
1.gestione del Registro regionale delle Malattie Rare, coordinata con
il Registro nazionale dell’Istituto Superiore di Sanità;
2.coordinamento dei Presidi della rete, al fine di garantire la tempestiva diagnosi e l’appropriata terapia, qualora esistente, anche
mediante l’adozione di specifici protocolli concordati;
3.consulenza e supporto ai medici del Servizio Sanitario Nazionale
in ordine alle Malattie Rare ed alla disponibilità di farmaci appropriati per il loro trattamento;
4.collaborazione alle attività formative degli operatori sanitari e del
volontariato e alle iniziative preventive;
5.informazione alle Associazioni dei malati e dei loro familiari e ai
cittadini in generale in ordine alle Malattie Rare e alla disponibilità
dei farmaci.
Provvede inoltre allo scambio delle informazioni e della documentazione sulle Malattie Rare con gli organismi nazionali e internazionali competenti.
➤Centro di Coordinamento
Rete Regionale Malattie Rare
Via G.B. Camozzi 3
24020 Ranica (BG)
tel. 035 4535304
fax 035 4535373
[email protected]
Orario: dal lunedì al venerdì dalle 9.00 alle 13.00
e dalle 14.00 alle 18.00
Note introduttive
9
Le Associazioni di pazienti
Non si può dimenticare che un ruolo fondamentale nella diffusione
dell’informazione, nella promozione dei diritti civili e nelle iniziative
di assistenza sociale e infine nello stimolo a incrementare la ricerca
scientifica sulle Malattie Rare sia svolto dalle Associazioni di pazienti
e dei loro familiari.
Da molti anni esiste negli Stati Uniti la National Organization for
Rare Disorders (NORD – www.rarediseases.org), nata originariamente per dare ai pazienti informazioni sulle Malattie Rare. Ora questa
organizzazione riunisce in una federazione moltissime Associazioni
di pazienti, che insieme si battono per promuovere i diritti dei malati
e per favorire la ricerca sulle Malattie Rare.
Fondata nel settembre 1997 per iniziativa di quattro Associazioni
francesi, la European Organisation for Rare Disorders (EURORDIS
– www.eurordis.org) è una federazione che raggruppa oltre 600 Associazioni operanti in 59 paesi. EURORDIS ha avuto un ruolo significativo nel promuovere l’adozione di un regolamento europeo per i farmaci necessari alla cura di Malattie Rare e si propone di incentivare
lo scambio di informazioni tra gruppi di ricercatori e le indagini volte
a chiarire i bisogni dei pazienti e delle loro famiglie.
In Italia operano diverse Associazioni di pazienti; alcune note al
pubblico e attive da molti anni, altre di più recente fondazione o
meno conosciute, proprio perché si occupano di problemi che coinvolgono poche persone. Dal 1999 è attiva la Federazione Italiana
Malattie Rare (UNIAMO – www.uniamo.org) che pure aderisce ad
EURORDIS.
Un’Associazione può rappresentare per il paziente affetto da una
Malattia Rara e per la sua famiglia un importante punto di riferimento
per il confronto e lo scambio di esperienze. Il Centro di Coordinamento ha costituito negli anni un DATABASE a disposizione degli
utenti sul sito della rete regionale in cui è possibile reperire facilmente
i riferimenti delle Associazioni dedicate alle Malattie Rare che si sono
organizzate sul territorio per supportare i malati e le loro famiglie.
10
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Linee di sviluppo della Rete Regionale Malattie Rare
Le linee di sviluppo della Rete per le Malattie Rare in Lombardia
dettate dalla Delibera della Giunta Regionale N. VIII/8884 (Seduta
del 20/01/2009) prevedevano il concentrarsi degli sforzi in tre direzioni principali:
1.potenziamento del Registro Regionale, in collegamento con il Registro Nazionale istituito presso l’Istituto Superiore di Sanità;
2.redazione di Percorsi Diagnostici, Terapeutici e Assistenziali
(PDTA) per oltre 80 Malattie Rare (circa l’80% dei casi censiti tra
gli esenti in Regione);
3.maggiore coinvolgimento delle ASL e delle Strutture territoriali.
Per quanto riguarda le attività del Registro si fa riferimento ai rapporti periodici disponibili sul sito della Rete Regionale (http://malattierare.marionegri.it).
L’andamento generale evidenzia un significativo incremento del
numero di casi inseriti dall’inizio del Progetto (1/7/2009).
I percorsi diagnostici, terapeutici e assistenziali – PDTA
Il PDTA è una descrizione dettagliata degli interventi medico-sanitari messi in atto per una determinata patologia nella loro sequenza
cronologica, necessari per conseguire il massimo livello di qualità
con i minori costi e ritardi, nel rispetto del contesto organizzativo in
cui si opera. Tale descrizione, condivisa dagli operatori identificati a
livello regionale per ciascuna Malattia Rara considerata, è stata redatta con lo scopo di:
• adottare comuni criteri di sospetto della malattia;
• adottare comuni criteri di diagnosi, terapia e follow-up;
• applicare il protocollo clinico in modo omogeneo in tutto il territorio regionale;
• fornire strumenti di monitoraggio del processo.
Note introduttive
11
Le attività volte alla stesura e alla condivisione di PDTA sono formalmente iniziate nel luglio 2009 e terminate nel dicembre 2012. Le
patologie per le quali sviluppare i percorsi sono state selezionate tra le
Malattie Rare esenti tenendo conto dei seguenti aspetti: numero degli
assistiti (dati amministrativi relativi agli attestati di esenzione rilasciati in Lombardia); grado di complessità della patologia; espressioni di interesse da parte degli specialisti; numero di Presidi coinvolti;
carico di lavoro necessario per lo svolgimento del progetto.
Per ogni malattia oggetto di PDTA sono stati in particolare esplicitati:
• Definizione.
• Criteri d’ingresso, ovvero i criteri per l’individuazione dei pazienti
potenzialmente affetti dalla patologia. In altre parole, le condizioni
da rispettare per l’applicazione del codice R99 previsto per l’esenzione in fase diagnostica.
• Criteri di diagnosi che si ritiene debbano essere soddisfatti per effettuare un’esenzione per Malattia Rara, suddivisi in elementi clinici, dati laboratoristici, elementi strumentali, elementi genetici/
biologia molecolare.
• Terapie mediche con l’indicazione, laddove possibile, dei criteri di
inizio e di interruzione del trattamento; eventuali interventi chirurgici e piano riabilitativo.
• Aspetti assistenziali.
• Elenco degli esami e delle visite specialistiche da eseguire alla diagnosi e durante il follow-up.
• Puntualizzazione, laddove indicato, di un data set minimo da raccogliere al fine di sviluppare programmi di ricerca e controllo dedicati, oltre al monitoraggio dell’efficacia clinica del PDTA proposto.
Ad ogni gruppo di lavoro (GDL) hanno aderito 1 o 2 specialisti
di ciascun Presidio accreditato in Lombardia per la specifica Malattia Rara e, qualora disponibili, i rappresentanti delle Associazioni
di pazienti e famiglie. Per ogni GDL è stato identificato un Presidio
“capofila” con il compito di assicurare il coinvolgimento di tutti gli
specialisti, individuare e comunicare la metodologia di lavoro, predi-
12
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
sporre un testo-base per la discussione e consegnare il testo definitivo
dopo avere ottenuto la sottoscrizione da parte di tutti i componenti del
gruppo stesso. Con l’obiettivo di rendere il più completo e uniforme
possibile ogni contributo, è stato fornito a tutti i GDL un formato condiviso per la stesura dei documenti.
Il Centro di Coordinamento si è occupato della revisione e dell’inserimento dei PDTA in un database relazionale e della successiva
pubblicazione sul sito della Rete Regionale in una sezione dedicata.
Oltre 500 operatori, appartenenti ai Presidi regionali, sono stati
coinvolti in almeno uno dei GDL che hanno complessivamente realizzato 110 PDTA (73 in una prima fase e 37 nella seconda fase del
progetto).
Tenendo conto dei dati amministrativi relativi alle esenzioni attive
in Lombardia al 30/06/2012, è possibile stimare che i PDTA attualmente disponibili si rivolgano ad una popolazione superiore all’80%
dei pazienti affetti da Malattie Rare.
Rilevante il ruolo svolto dalle Associazioni di pazienti e familiari
che, grazie anche al supporto dalle Federazioni Lombarda (FLMR)
e Italiana (UNIAMO-FIMR) per le Malattie Rare, sono state attivamente coinvolte. Facendosi portavoce delle esigenze dei malati
e delle loro dirette esperienze, le Associazioni hanno apportato un
contributo originale al lavoro degli specialisti regionali. Nell’ambito
del progetto sono stati inoltre redatti i seguenti due documenti che
affrontano gli aspetti comuni e trasversali a tutte le Malattie Rare,
fornendo indicazioni preziose per i malati, le loro famiglie e gli operatori sanitari:
• le tutele sociali per i pazienti affetti da Malattia Rara; • l’attività di genetica medica e la diagnosi di Malattia Rara.
Tutte le informazioni relative, così come i PDTA e i documenti integrativi sono disponibili all’indirizzo: http://malattierare.marionegri.
it/content/view/111
Si prevede che i documenti realizzati possano diventare uno strumento utile per rafforzare la collaborazione tra specialisti dei Presidi,
Note introduttive
13
pediatri di libera scelta, medici di medicina generale e tutti gli operatori sanitari coinvolti nell’assistenza ai pazienti con Malattie Rare.
La metodologia di lavoro sviluppata ha permesso di evidenziare
eventuali differenze fra le varie realtà clinico-assistenziali e di considerare l’importanza di un approccio specifico nelle diverse fasce di
età, favorendo l’analisi dei comportamenti clinici adottati. Dal punto
di vista pratico, l’implementazione di specifici PDTA ha contribuito
a migliorare la sensibilità degli operatori nei confronti delle malattie
considerate e a facilitare l’utilizzo dei codici di esenzione in modo
univoco. L’applicazione omogenea a livello regionale delle indicazioni inserite nei documenti PDTA permetterà inoltre agli operatori di
utilizzare comuni e riconosciuti criteri di diagnosi, terapia e percorsi
di follow-up. I PDTA potranno quindi rappresentare per i malati e le
loro famiglie uno strumento di rafforzamento del rapporto di fiducia
nei confronti dei professionisti ai quali si sono rivolti, oltre che contribuire ad una migliore percezione della qualità di tutto il percorso
diagnostico, clinico e assistenziale.
I PDTA contengono inoltre una rivalutazione delle possibilità di
presa in carico multidisciplinare dei pazienti differenziando, quando
indicato, le esigenze legate alle varie fasce di età. È un aspetto importante per quelle condizioni che insorgono in epoca neonatale/pediatrica e necessitano della transizione del piano di cura complessivo da
specialisti pediatri a specialisti dell’età adulta.
I criteri individuati in modo condiviso per ogni singola malattia
oggetto di PDTA potranno essere utilizzati come indici di un corretto
inserimento dei casi e del loro monitoraggio all’interno del Registro
Regionale per le Malattie Rare.
Quale evoluzione del progetto potrà essere interessante valutare se
e in che modo si sia diffusa, fra gli specialisti regionali, l’aderenza a quanto indicato e condiviso negli specifici PDTA. L’indagine
potrà essere condotta attraverso un’analisi comparativa dei criteri di
diagnosi e dei Piani Terapeutici inseriti dagli specialisti nel Registro
Regionale, valutando eventuali differenze rispetto al periodo antecedente lo sviluppo di questi percorsi.
14
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Per quanto riguarda il potenziamento della Rete territoriale, le diverse ASL hanno attivato al proprio interno nuclei operativi e servizi
dedicati agli assistiti colpiti da Malattie Rare.
➤Presidio ASL Bergamo
Nucleo Informativo Malattie Rare
N. Verde Malattie Rare 800702191 (lun-ven ore 14-17)
tel. 035 385237/0 (lun-ven ore 14-17)
fax 035 385036
e-mail: [email protected]
http://www.asl.bergamo.it
(http://www.asl.bergamo.it  settori  malattie rare)
➤ Presidio ASL Brescia
Centro Territoriale per le Malattie Rare
Viale Duca degli Abruzzi, 15
tel. 030 3839256 (lun-ven ore 9:30-12:30)
fax 030 3839208
e-mail: [email protected]
http://www.aslbrescia.it
(http://www.aslbrescia.it  centro territoriale per le malattie rare)
➤ Presidio ASL Como
Servizio Assistenza Farmaceutica
Via Castelnuovo, 1 22100 Como
tel. 031 370808 - 370925
fax 031 370654
(9-12:30-14-16, mercoledì orario continuato salvo festivi)
e-mail: [email protected]
(http://www.asl.como.it  assistenza farmaceutica)
➤ Presidio ASL Cremona
Nucleo Malattie Rare
N. Verde Malattie Rare 800896945 (lun e mer ore 13-16,
gio e ven ore 9-12)
e-mail: [email protected]
http://www.aslcremona.it
(http://www.aslcremona.it  servizi ai cittadini  nucleo malattie rare)
Note introduttive
15
➤ Presidio ASL Lecco
Nucleo Malattie Rare
tel. 0341 482217/35
e-mail: [email protected]
http://www.asl.lecco.it
(http://www.asl.lecco.it  come e dove  malattie rare)
➤ Presidio ASL Lodi
Sportello Malattie Rare
tel. 0371 5874402/65 (lun-ven ore 9-12 e 14-16)
fax 0371 5874408
e-mail: [email protected]
http://www.asl.lodi.it
(http://www.asl.lodi.it  per il cittadino  malattie rare)
➤ Presidio ASL Mantova
Nucleo Malattie Rare
N. Verde Malattie Rare 800-370-088 (lun e mer ore 14-17,
gio e ven ore 10-13)
fax 0376 334776
e-mail: [email protected]
e-mail: [email protected]
http://www.aslmn.it
(http://www.aslmn.it  tematiche  malattie rare)
➤ Presidio ASL Milano
Nucleo Malattie Rare
e-mail: [email protected]
http://www.asl.milano.it
(http://www.asl.milano.it  dipartimenti e uffici  dipartimento cure
primarie  malattie rare)
➤ Presidio ASL Milano 1
Ufficio Malattie Rare
tel. 02 99429300
http://www.aslmi1.mi.it
(http://www.aslmi1.mi.it  cittadini  malattie rare)
16
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
➤ Presidio ASL Milano 2
Nucleo Malattie Rare
N. Verde Malattie Rare 848800507 (lun-ven ore 9-17)
fax 02 98115020
e-mail [email protected]
http://www.aslmi2.it
(www.aslmi2.it  malattie rare)
➤ Presidio ASL Monza e Brianza
tel. 039 2384872/303
e-mail [email protected],
http://www.aslmonzabrianza.it
(http://www.aslmonzabrianza.it  prestazioni ai cittadini 
malattie rare  info)
➤ Presidio ASL Pavia
Nucleo Informativo per i pazienti con Malattia Rara
tel. 0382 431215
fax 0382 431360
http://www.asl.pavia.it
(http://www.asl.pavia.it  cittadini  info malattie rare)
➤ Presidio ASL Sondrio
Nucleo Malattie Rare
N. Verde Malattie Rare 800185015
http://www.asl.sondrio.it
(http://www.asl.sondrio.it  aree tematiche  malattie rare)
➤ Presidio ASL Varese
Sportello Malattie Rare
tel. 0332 277267
e-mail [email protected]
http://www.asl.varese.it
(http://www.asl.varese.it  malattie rare)
17
Note introduttive
➤ Presidio ASL Vallecamonica Sebino
Nucleo Malattie Rare
tel. 0364 369980 (lun-ven ore 9-12 e 14-16)
e-mail [email protected]
http://www.aslvallecamonicasebino.it
(http://www.aslvallecamonicasebino.it  malattie rare)
NORMATIVA
1. Decreto Legislativo n. 124 del 29 aprile 1998, “Ridefinizione del sistema di partecipazione al costo delle prestazioni sanitarie e del regime delle esenzioni, a
norma dell’articolo 59, comma 50, della legge 27 dicembre 1997, n. 449”, G.U.
n. 99 del 30 aprile1998.
2. D.M. 279/2001 18 maggio 2001, “Regolamento di istituzione della rete nazionale
delle Malattie Rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie”, G.U. n. 160, 12 aprile 2001 Supplemento Ordinario n. 180/L.
3. Allegato 1 al D.M. n. 279/2001, (elenco Malattie Rare esentate dalla partecipazione al costo), G.U. Supplemento Ordinario, serie generale n. 160 del 12 luglio
2001.
4. Ultimo aggiornamento dell’elenco delle Malattie Rare esenti (documento del Centro di Coordinamento delle Malattie Rare di Regione Lombardia), 16 aprile 2014
http://malattierare.marionegri.it
5. M
odulo di esenzione della Regione Lombardia.
6. Scheda di prescrizione farmaci per Malattie Rare della Regione Lombardia (Piano
Terapeutico).
7. Scheda per la stesura del progetto riabilitativo individuale per Malattie Rare della
Regione Lombardia.
2• Farmaci
orfani
Arrigo Paciello
Si definiscono orfani i farmaci potenzialmente utili per trattare
una Malattia Rara, senza un mercato sufficiente, per cui l’industria farmaceutica non ha interesse economico e si rende necessario un incentivo.
La ricerca clinica e di base per accrescere le conoscenze sulle Malattie Rare incontra ostacoli legati alla limitatezza delle risorse dedicate, alla scarsa numerosità dei pazienti, che richiede lo sviluppo di
disegni sperimentali specifici a un mercato di nicchia. Questi limiti
rendono la ricerca poco attrattiva per l’industria farmaceutica.
Perciò si consente che i farmaci per le Malattie Rare, in fase di
sviluppo, sulla base di determinati criteri, possano essere definiti “farmaci orfani”.
Il Parlamento e il Consiglio Europeo, ispirandosi alla regolamentazione presente negli Stati Uniti, il 16 dicembre 1999, hanno infatti
adottato il Regolamento CE N. 141/2000 riguardante i farmaci orfani. Solo i farmaci per uso umano possono essere designati “farmaci
orfani”. Sono esclusi i farmaci veterinari, i dispositivi medici, gli additivi alimentari e i prodotti dietetici.
Scopo principale è:
• incoraggiare le industrie farmaceutiche e biotecnologiche a sviluppare e commercializzare i farmaci orfani;
20
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• creare un Comitato per i Farmaci Orfani (COMP) all’interno
dell’Agenzia Europea per la valutazione dei prodotti medicinali
(EMA), con l’incarico di esaminare le richieste di designazione e di
consigliare e assistere la Commissione nelle discussioni in merito
ai farmaci orfani.
In questo modo le autorità comunitarie hanno introdotto una normativa ad hoc, per incentivare lo sviluppo e la commercializzazione
di farmaci orfani, stabilendone i criteri di designazione e le disposizioni per l’applicazione, definendo i concetti di “prodotto medicinale
simile” e di “superiorità clinica”, prevedendo l’adozione di procedure
autorizzative e di politiche di prezzo dedicate e l’esclusiva commerciale per 10 anni volte a premiare le imprese che rispondono a questa
importante esigenza etica (CE N. 847/2000).
È possibile ottenere la designazione di medicinale orfano in qualunque fase di sviluppo del farmaco, a condizione che venga dimostrata un’esatta giustificazione scientifica della plausibilità medica del
prodotto per l’indicazione richiesta.
La ricerca può essere pre-clinica o può aver raggiunto la fase di
sperimentazione clinica sull’uomo.
La designazione di medicinale orfano non indica però un’approvazione per l’uso del farmaco per la condizione designata, in quanto,
come per la registrazione di qualsiasi farmaco, i criteri di efficacia,
sicurezza e qualità devono essere soddisfatti per la concessione di
un’autorizzazione all’immissione in commercio.
I farmaci orfani sono inseriti nel Registro Comunitario dei Farmaci
Orfani.
Criteri di designazione:
• medicinale per la diagnosi, la profilassi o la terapia di un’affezione
che comporta una minaccia per la vita o la debilitazione cronica e
che colpisce non più di cinque individui su diecimila nella UE;
• medicinale per la diagnosi, la profilassi o la terapia di una affezione
che comporta una minaccia per la vita, seriamente debilitante, o di
un’affezione grave e cronica, che è poco probabile per cui, senza
Farmaci orfani
21
agevolazioni specifiche, la commercializzazione nella UE sia tanto
redditizia da giustificare l’investimento necessario.
Ai farmaci orfani sono garantiti l’esclusività di mercato per 10 anni
e altri incentivi.
In questo contesto “Malattia Rara” è quindi inteso nel senso più
ampio del termine, non ci si riferisce solo a malattie riconosciute
come rare, ma anche a farmaci oncologici per pazienti recidivanti o
refrattari ai trattamenti standard (ad esempio, particolari forme di leucemia), ad antidoti per particolari avvelenamenti.
L’elenco dei farmaci orfani è periodicamente aggiornato, l’ultimo è
stato pubblicato nel luglio 2013 sul sito dell’ISS ed include i farmaci
autorizzati in Italia, un elenco dei farmaci autorizzati in Europa è stato
pubblicato da Orphanet ad ottobre 2014.
Aifa ha pubblicato il 31 dicembre 2014 l’elenco dei farmaci orfani
suddiviso in classe A e classe H.1 Il Consiglio di Amministrazione
dell’AIFA (n. 10 del 27 febbraio 2014) ha deliberato anche i criteri
adottati in attuazione della Legge, per l’accesso ai benefici previsti
dalla legge sulla spesa farmaceutica ospedaliera 2013:
1.Medicinali con qualifica di orfano ai sensi del regolamento (CE) N.
141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 dicembre
1999, indipendentemente dal possesso dell’esclusività di mercato
prevista ai sensi dell’art. 8 del medesimo regolamento alla data del
31 dicembre 2013.
2.I medicinali di cui al punto 1 sono inseriti solo se in possesso di
autorizzazione ad immissione in commercio in Italia; sono esclusi:
a. i medicinali orfani non rimborsati dal SSN e di cui alle lettere c)
e c-bis) dell’articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993,
n. 537 e successive modificazioni;
b. le confezioni di medicinali orfani con AIC rimborsati dal SSN, di
cui alle lettere c) e c-bis) dell’articolo 8, comma 10, della legge
24 dicembre 1993, n. 537 e successive modificazioni;
Redatto in applicazione della nuova disciplina (art. 15, comma 8, lettera i, e i-bis del D.L. n.
95/2012, convertito, con modificazioni, nella L. 135/2012, successivamente novellato dall’art. 1,
comma 228, della L. 27 dicembre 2013, n. 14).
1
22
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Confronto tra le diverse politiche sui farmaci orfani nel mondo
USA
Giappone
Australia
UE
Quadro legale
Orphan Drug
Act (1983)
Regolamento
sui farmaci
orfani (1993)
Politica sui
farmaci
orfani (1998)
Regolamento
(CE) N.
141/2000
(2000)
Autorità
FDA/OOPD
MHLW/OPSR
(Divisione
(Orphan Drug
farmaci orfani) Division)
TGA
EMEA/COMP
7,5
4
1,1
5
20 milioni
7,3
Nessuna
informazione
Nessuna
informazione
25-30 milioni
6, 6-8
Esclusiva
7 anni
10 anni
5 anni
(simile ad
altri farmaci)
10 anni
Credito di imposta
Sì: 50 % per
gli studi clinici
Sì: 6 % per
qualsiasi altro
tipo di studio
+ limitato al 10
% dell’imposta
sul reddito
d’impresa
No
Gestito dai
paesi membri
Fondi per la
Programmi
dell’NIH e altri
Fondi del
governo
No
FP6 +
incentivi
nazionali
amministrative
coinvolte
Prevalenza della
malattia (per
10.000 individui),
che giustifica
la designazione
orfana
Stima della
popolazione
affetta,
prevalenza (per
10.000 individui)
commerciale
ricerca
Segue
23
Farmaci orfani
Confronto tra le diverse politiche sui farmaci orfani nel mondo - Segue
Riconsiderazione
USA
Giappone
Australia
UE
No
Sì
Sì (ogni
12 mesi)
Sì (ogni
6 anni)
Sì
Sì
No
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì (attraverso
la procedura
centralizzata)
delle domande per
le designazioni
orfane
Assistenza
tecnica per
l’elaborazione
della richiesta
Procedura
commerciale
accelerata
Fonti: Orphanet da Parlamento Europeo 1999 – STOA PUBLICATIONS – Farmaci orfani – PE 167 780/
Fin.St. Presentazione del Prof. Josep Torrent-Farnell (presidente del COMP) all’EuroMeeting annuale del
2001, Barcellona, 6-9 marzo 2001.
COMP: Comitato per i medicinali orfani; EMEA: Agenzia Europea per la valutazione dei prodotti medicinali, ora EMA; FDA: Food and Drug Administration; MHLW: Ministry of Health, Labour and Welfare;
NIH: Istituto Nazionale della Salute; OOPD: Office of Orphan Products and Development; TGA: Therapeutic Good Administration.
c. ogni medicinale o confezione di medicinale orfano in precedenza autorizzato/a che risulta al 31 dicembre 2013 sospeso/a o
revocato/a;
d. ogni medicinale che, pur essendo stato inizialmente inserito nel
registro comunitario dei medicinali orfani ai sensi del regolamento (CE) n. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio
del 16 dicembre 1999, abbia successivamente perso tale designazione, sia su richiesta del titolare dell’autorizzazione stessa, sia
quando ad esito della rivalutazione da parte del Comitato per i
medicinali orfani dell’Agenzia europea dei medicinali.
3.Ogni medicinale che, ai sensi dell’art. 15, comma 8, lettera i-bis)
del D.L. 95/2012, convertito, con modificazioni, nella L. 135/2012,
successivamente novellato dall’art. 1, comma 228, della L. 27 dicembre 2013, n. 147 è inserito nell’elenco della circolare dell’Agenzia Europea per i medicinali EMEA/7381/01/en del 30 marzo
24
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
2001, sempre che non risultino da escludere sulla base dei criteri
descritti al precedente punto 2, dalla lettera a) alla d).
4.Ogni medicinale con autorizzazione ad immissione in commercio
in Italia esclusivamente per indicazioni terapeutiche finalizzate
al trattamento di malattie o condizioni rare, presenti nel registro
Orphanet (http://www.orpha.net/), anche se non inserito nel registro comunitario dei medicinali orfani ai sensi del regolamento
(CE) N. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16
dicembre 1999, ovvero sono esclusi:
a. i farmaci autorizzati anche per malattie non rare;
b. farmaci che, pur essendo stati autorizzati per indicazioni relative
al trattamento di malattie o condizioni cliniche esclusivamente
rare, non abbiano al 31 dicembre 2013 avanzato istanza di accesso ai benefici previsti dalla legge nell’ambito delle procedure
di governo della spesa farmaceutica ospedaliera 2013, disposti
dall’art.15, comma 8, lettera i) del D.L. n. 95/2012, convertito,
con modificazioni, nella L. n. 135/2012, successivamente novellato dall’art.1, comma 228, della L. 27 dicembre 2013, n. 147.
Non tutti i medicinali utilizzati nella cura delle Malattie Rare rientrano fra i farmaci “orfani”.
Sul sito dell’EMA sono disponibili schede sui farmaci orfani,
sono riportati: produttore del principio attivo, titolare dell’autorizzazione alla produzione, responsabile del rilascio dei lotti, condizioni
dell’AIC, obblighi per il titolare, dosaggio, forma farmaceutica, via
di somministrazione.
Anche negli Stati Uniti, all’interno della FDA è stato creato l’Office of Orphan Products Development (OOPD).
Le informazioni sui farmaci orfani qui riportate sono disponibili
sul sito dell’ISS http://www.iss.it/cnmr/orfa/index.php?lang=1, per
ulteriori informazioni o chiarimenti è possibile inviare una e-mail
all’indirizzo [email protected]
Farmaci orfani
25
Ditte che producono farmaci orfani, riferimenti
Daria Bettoni, Daniela Paganotti, Sergio Valenti
Note: i farmaci sono quelli inclusi nel documento Orphanet citato,
quelli in corsivo non risultano commercializzati in Italia
➤ ACTELION REGISTRATION LTD
Actelion Pharmaceuticals Italia s.r.l.
Via Lasie, 10/L/via Provinciale Selice, 50, 40026 Imola (BO) - Italy
tel. (+39) 0542 648711, diretto (+39) 0542 648726
fax (+39) 0542 648745, (+39) 0542 648734,
mobile (+39) 346 0635797
e-mail www.actelion.com, [email protected]
Depositario
Chiapparoli Livagra
Sede Legale: v. Autosole n. 7, Cerro Al Lambro, MI 20070
tel. (+39) 0377 9861
fax (+39) 0377 986465
Farmacovigilanza
tel. (+39) 0542 648742, mobile (+39) 340 9383080
fax (+39) 0542 648745
e-mail [email protected]
Farmaci
Opsumit®
Tracleer®
Zavesca®
➤ ADDMEDICA
101 rue Saint-Lazare, F-75009 PARIS
tel. +33 1 72 69 01 86
fax +33 1 73 72 94 13
e-mail [email protected]
26
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Il contatto in Italia è Nordic Pharma S.r.l.
Sede operativa: Strada Anulare Torre 10 20090 San Felice (Mi)
tel. (+39) 02 7532629
fax (+39) 02 70301430
e-mail [email protected], [email protected]
Farmacovigilanza
e-mail [email protected]
Farmaci
Siklos
➤ ADIENNE SRL
Via Galileo Galilei, 19, 20867 Caponago (MB)
tel. (+39) 02 40700445, (+39) 02 95748118 (diretto)
fax (+39) 02 95745179
Via Broseta, 64/B, 24128 Bergamo
tel. (+39) 035 19964047
fax (+39) 035 258672
website www.adienne.com
Customer Service
tel. (+39) 035 19964047
fax (+39) 02 95745179
Farmaci
Tepadina®
➤ ALEXION EUROPE SAS
Largo Corsia dei Servi 3, 20122 Milano
tel. (+39) 02 77 679 211, tel. verde 800.915921
fax (+39) 02 77 679 212
e-mail [email protected]
Farmaci
Soliris®
Farmaci orfani
27
➤ AMGEN EUROPE B.V.
Via E. Tazzoli, 6, 20154 Milano
tel. (+39) 02 6241121
fax (+39) 02 29005596
e-mail www.amgen.com
Customer Service
da lunedì al venerdì dalle 8.30 alle 17:30
tel. verde 800784858
fax 800784867
specificare se l’ordine è urgente
Direzione medica
tel. (+39) 02 624112424
fax (+39) 02 624112425
Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/
contabile dei rimborsi
• Alessandro Furno
[email protected]
02 624112217 - 334 6033230
• Nicoletta Pupillo
[email protected]
02 624112224 - 346 4282202
Farmacovigilanza
tel. (+39) 02 624112203, mobile (+39) 340 6811371
fax (+39) 02 624112370
e-mail [email protected]
Farmaci
Nplate®
28
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
➤ ARIAD PHARMA LTD
Largo Richini 6, 20122 Milano
tel. (+39) 02 58215516, mobile: (+39) 342 8677398
Medical Information Numbers
Local Toll Free
tel. verde 800148268
Local Toll Paid
tel. (+39) 02 36049221
Direzione medica
Dottoressa Elena Gianmartini
e-mail [email protected]
Ordini
tel. (+39) 02 58215326
fax (+39) 02 58215729
specificare se urgente
I dati di fatturazione sono:
• Intestatario fattura:
ARIAD PHARMACEUTICALS GMBH
• Indirizzo:
KASTOR & POLLUX, Platz der Einheit 1,
60327 Frankfurt Germany
• P. iva: DE288409968
• Coordinate bancarie:
JP Morgan AG, Kontonr.: 6161510711,
BLZ: 501 108 00
IBAN: DE41501108006161510711
SWIFT: CHASDEFX
Farmaci
Iclusig®
Farmaci orfani
29
➤ BAYER PHARMA AG
V.le Certosa, 210 20156 Milano
centralino: (+39) 02 39781, tel. verde 800532999
e-mail http://www.bayer.it
Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/
contabile dei rimborsi
• Loretta Zubani
[email protected]
02 39781
• Riccardo Vailati
[email protected]
Farmacovigilanza
tel. (+39) 02 3978.3344
fax (+39) 02 3978.2304
e-mail [email protected]
Farmaci
Adempas®
Nexavar®
➤ BIOCODEX
7, Avenue Gallieni, 94257 Gentilly Cedex-France
Contact: Samuel Buxson
tel. +33 1 41 24 30 26
fax +33 1 41 24 30 07
e-mail [email protected]
Farmaci
Diacomit®
Diacomit è registrato in Italia, ma da ordinare in Francia (vedi nota
AIFA e modulo d’ordine per l’Europa nelle pagine seguenti)
30
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
31
Farmaci orfani
BIOCODEX
7,Avenue Gallieni
94257 GENTILLY Cedex-France
Contact :Samuel BUXSON
Telephone:+ 33 1 41 24 30 26
Fax:+ 33 1 41 24 30 07
e-mail: [email protected]
DIACOMIT ORDER FORM EUROPE
Order Date:
Order Number:
Contact name:
Tel N°:
Fax N°:
E-mail :
SHIP TO ADDRESS
Contact name:
Tel N°:
Fax N°:
E-mail:
BILL TO ADDRESS (VAT N°)
REQUESTED DELIVERY DATE:
These prices are quoted on a DDP basis (including freight expenses,customs and taxes at destination
Item no:
Description
Order quantity (pack of 60 units)
Price in Euros
Diacomit 250 mg Capsules:
Diacomit 250 mg Sachets:
Diacomit 500 mg Capsules:
Diacomit 500 mg Sachets:
TOTAL AMOUNT
EUR:
Payment: At 60 days invoice date:
Comments
Siège social : 7 avenue Gallieni, 94257 Gentilly cedex, France. Tel: 33 (0)1 41 24 30 00 Fax: 33 (0)1 41 24 30 01
Société Anonyme au capital 4 200 000 € 562 064 600 R.C.S. Créteil. A.P.E. 244C
www.biocodex.fr
32
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
➤ BIOMARIN EUROPE LTD
Via Silvio Pellico, 40
20056 Trezzo sull’Adda (MI)
tel. (+39) 02 90964551
fax (+39) 035 19967503
e-mail [email protected]
Farmaci
Firdapse®
Naglazyme®
Vimizim
Si riporta la procedura ordini completa Biomarin
BIOMARIN EUROPE LTD
Per ordinare i farmaci Naglazyme, Firdapse e Vimizim contattare l’ufficio italiano di BioMarin sito in Via Silvio Pellico, 40 – 20056 Trezzo
sull’Adda (MI).
Contatti
Dr.ssa Maira Facheris / Dr.ssa Marta Mapelli
BioMarin Europe Ltd
tel. 02 90964551
fax 035 19967503 (anche per invio ordini)
e-mail [email protected] / [email protected]
Si segnala che l’azienda BioMarin Europe Ltd (titolare AIC dei farmaci) ha incaricato l’azienda Healthcare at Home di fornire il farmaco in
tutta Europa con fatturazione diretta ai clienti. Di seguito si riportano i
dettagli relativi alla ditta fornitrice:
Healthcare at Home Ltd
Fifth Avenue Centrum 100
Burton on Trent
Staffordshire
DE14 2WS
VAT N°: GB 873342418
Passaggi necessari ad attivare la procedura ordini:
• La Farmacia ospedaliera invia una richiesta d’offerta agli indirizzi
e-mail sopra riportati.
Farmaci orfani
33
•U
na volta ricevuta l’offerta da parte del fornitore HealthCare at Home
la Farmacia dovrà compilare il Modulo di Registrazione Clienti ricevuto insieme all’offerta.
•U
na volta inviato il Modulo di Registrazione Clienti firmato agli indirizzi e-mail sopra riportati, la Farmacia potrà inoltrare l’ordine al
numero di fax italiano 035 19967503 o direttamente a Healthcare
at Home tramite fax al numero 00 44 8701313380 o tramite posta
elettronica agli indirizzi [email protected], [email protected]
o [email protected] (a seconda del farmaco che si desidera ordinare).
Il primo ordine è evaso entro dieci giorni lavorativi mentre il tempo
medio di consegna per gli ordini successivi è di 2-3 giorni lavorativi.
Vimizim è un farmaco estero, pertanto, a differenza di Naglazyme e
Firdapse, richiede la compilazione del Modulo Importazione Farmaci Esteri. Tale modulo può essere richiesto via e-mail ai contatti di
BioMarin Italia e dev’essere inviato insieme a ogni singolo ordine di
Vimizim.
➤ BRISTOL MYERS SQUIBB EEIG
Via Virgilio Maroso 50, 00142 Roma (RM)
tel. (+39) 06 503961
e-mail http://www.bms.it, [email protected]
Medical Information
Linea dedicata a medici e farmacisti tel. verde 800864184
Customer service
Linea dedicata ad ospedali, case di cura, farmacie e grossisti
Lun-ven 09:00-12:30 – 13:30-17:30
Invio ordini di acquisto
tel. verde 800515152
fax dedicato 800867188 (si preferisce l’e-mail)
e-mail [email protected]
34
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/
contabile dei rimborsi
• Cristina Chiaventi
[email protected]
06 50396398
• Lorenzo Amoroso
[email protected]
06 50396608
Farmacovigilanza
e-mail [email protected]
Farmaci
Sprycel®
➤CELGENE EUROPE LTD
Viale della Liberazione 13, 20124 Milano
tel. (+39) 02 91434 259, mobile +393 387996600
fax (+39) 02 91434 235, tel. verde 800472678
e-mail [email protected]
Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/
contabile dei rimborsi
Maria Elena Soffientini
[email protected]
335 1300087
Tiziana Anzelmi
[email protected]
348 6679055
Farmacovigilanza
tel. (+39) 02 91434342, mobile (+39) 366 7857351
PhV fax (+39) 02 63471119
e-mail [email protected], [email protected]
Farmaci orfani
Farmaci
Imnovid®
Revlimid®
Thalidomide Celgene®
Vidaza®
➤CHIESI FARMACEUTICI SPA
Via Palermo, 26/A (ingresso Via G. Chiesi n. 1) - 43122 Parma
tel. (+39) 0521 2791, tel. verde 800977930
fax (+39) 0521 774468, (+39) 0521 279986
website [email protected], http://www.chiesigroup.com
Research Centre
Largo F.Belloli, 11/a, 43122 Parma
tel. (+39) 0521 2791
fax (+39) 0521 774468
Corporate Industrial Operations
Via San Leonardo, 96, 43122 Parma
tel. (+39) 0521 2791
fax (+39) 0521 279870
Divisione Farmaceutica Italia
Via Palermo, 26/A - 43122 Parma
tel. (+39) 0521 2791
fax (+39) 0521 279300
Farmacovigilanza
e-mail [email protected]
Farmaci
Peyona®
35
36
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
➤ EISAI LTD
Via dell’Unione Europea 6/B, 20097 San Donato Milanese (MI)
tel. (+39) 02 5181401
fax (+39) 02 51814020
website www.eisai.it
Farmacovigilanza
tel. (+39) 039 9416900
e-mail [email protected]
Farmaci
Inovelon®
Prialt®
➤FGK REPRESENTATIVE GMBH
FGK Representative Service GmbH
Legal Representative
Heimeranstrasse 35 80339 Munich, Germany
tel. +49 (0) 89 893 119-22, mobile +49 (0) 172 673 8556
fax +49 (0) 89 893 119-20
e-mail [email protected]
2032 Corte del Nogal, Suite 120, Carlsbad, CA 92011, USA
tel. +1 (760) 930-0500, mobile +1 (760) 809-3415
fax +1 (760) 930-0520
e-mail [email protected]
Farmaci
Kolbam
➤GENTIUM SPA e EUSAPHARMA (JAZZ PHARMACEUTICALS)
• Gentium
Piazza XX Settembre, 2, 22079 Villa Guardia (CO)
tel. (+39) 031 5373200
fax (+39) 031 481784
e-mail [email protected]
Farmaci orfani
•E
usapharma
mobile (+39) 338 3693631
fax (+39) 0444 8068333
e-mail [email protected]
Farmaci
Defitelio®
➤GENZYME EUROPE B.V.
Uffici di Modena: Strada Scaglia Est 136, 41126 Modena
tel. (+39) 059 349844
fax (+39) 059 359846
Sede legale: Sanofi-Aventis S.p.A.: Viale Luigi Bodio 37/b,
20158 Milano
tel (+39) 02 39391
fax (+39) 02 39394200
Farmacovigilanza
Andrea Chiarenza, M.D. Ph.D.
Local Safety Manager Genzyme – Italy
Medical Safety Officer – APH Deputy sanofi-aventis
c/o sanofi | Viale Luigi Bodio, 37/b | I-20158 Milano
tel. (+39) 02 39394716
fax (+39) 02 39327209, tel. verde 800019804
e-mail [email protected]
Farmaci
Evoltra®
Mozobil®
Myozyme®
➤GILEAD SCIENCES INTERNATIONAL LTD
Via Marostica 1, 20146 Milano
tel. (+39) 02 439201, (+39) 02 43920333
fax (+39) 02 48022578, (+39) 02 48021540
e-mail [email protected]
Farmaci
Cayston®
37
38
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
➤GLAXO GROUP LTD
Via Fleming 2, 37135 Verona
Medical Information
Medical Information Manager: Dott.ssa Chiara Andreoli
Riferimenti della Struttura:
tel. (+39) 045 9219889
fax (+39) 045 9218173
e-mail [email protected]
Customer Service
Responsabile: Sig.ra Claudia Rabacchi
Riferimenti della Struttura:
tel. 800950020 (linea verde attiva dal 01.12.2014);
in alternativa: 045 9218399
fax 800016064
e-mail [email protected] (attiva dal 01.12.2014)
Hospital Strategy Commercial Management (Ufficio Gare)
Responsabile: Dott. Massimo Giarelli
Riferimenti della Struttura:
tel. 045 9219306
fax 045 9218169
e-mail [email protected], PEC [email protected]
Farmacovigilanza
Responsabile: Dott. Matteo Peru
Riferimenti della Struttura:
tel. 045 9218222
fax 045 9218066
e-mail [email protected]
Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/
contabile dei rimborsi
Paolo Chiapperi
[email protected]
347 9669697 - 045 9218205
Farmaci orfani
Farmaci
Arzerra®
Atriance®
Volibris®
➤INTERMUNE UK LTD
InterMune srl
Viale Achille Papa 30, 20149 Milano
website www.intermune.it
tel. (+39) 02 36737055, mobile (+39) 345 4871109
Ordini
tel. (+39) 02 957531
fax (+39) 02 95753215
e-mail Orphan Pulmonary Disease Specialist
[email protected]
Farmaci
Esbriet®
➤IPSEN PHARMA
Via del Bosco Rinnovato, 8, Milanofiori Nord, Palazzo U7, 20090
Assago (MI)
tel. (+39) 02 392241
fax (+39) 02 33007272
Farmacovigilanza
tel. (+39) 02 39224291
Farmaci
Increlex®
➤JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Via M. Buonarroti,23, 20093 Cologno Monzese (MI)
tel. (+39) 02 25101
fax (+39) 02 2546490 - (+39) 02 26708196
39
40
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/
contabile dei rimborsi
• Paola Babic
[email protected]
02 2510379 - 348 0815403
• D.ssa Paola Burlini
[email protected]
02 2510428 - 348 1513495
Farmaci
Dacogen®
Sirturo®
Sylvant®
➤LABORATOIRES CTRS
Laboratoire CTRS 63, rue de l’Est 92100 Boulogne-Billancourt,
Francia
tel. +33 1 41 22 09 70
fax +33 1 41 22 02 36
e-mail [email protected]
Farmaci
Orphacol®
➤LUCANE PHARMA
Immeuble Le Dorian Bâtiment B1 172 rue de Charonne,
FR - 75011 Paris
tel. +33 1 53 86 87 50
fax +33 1 43 71 14 96
e-mail [email protected]
e-mail [email protected]
Farmaci
Para aminoacid lucane
Farmaci orfani
➤MEDA AB
Viale Brenta, 18, 20139 Milano
tel. (+39) 02 574161
fax (+39) 02 56807406, (+39) 02 52209400
e-mail [email protected]
Direzione medica
e-mail [email protected]
Farmaci
Ceplene®
➤MEDAC GMBH
Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germania
tel. +44 (0)1786 458086
fax +44 (0)1786 458032
e-mail [email protected]
Italia: tel. +039(06)5159121
Farmaci
Gliolan®
➤MEDIWOUND GERMANY GMBH
MediWound Ltd 42 Hayarkon Street, Yavne, Israel 8122745
tel. +972 77 9714100, 009728324010
fax +972 77 9714111
e-mail [email protected]
Farmaci
Nexobrid®
➤MERCK SERONO EUROPE LTD
Via Casilina, 125, 00176 Roma
tel. (+39) 06 703841
fax (+39) 06 70384643
Farmaci
Kuvan®
41
42
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
➤NORGINE B.V. (SpePharm Itala S.r.l.)
Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Clinigen
Healthcare Ltd
Italia:
tel. (+39) 02 67977211, tel. verde 800977669
fax 800977686
Farmaci
Savene®
➤NOVA LABORATORIES LTD
Nova Laboratories Ltd Martin House, Gloucester Crescent, Wigston,
Leicestershire
LE18 4YF United Kingdom
tel. +44 (0) 116 223 01 00
fax +44 (0) 116 223 01 01
e-mail [email protected]
Customer service
tel. +44 (0) 800 975 48 40
fax +44 (0) 800 975 48 41
e-mail [email protected]
Farmaci
Xaluprine®
➤NOVARTIS FARMA SPA
Largo Umberto Boccioni 1, 21040 Origgio (VA)
tel. (+39) 02 96541
fax (+39) 02 96542910
Novartis Farma Spa, Hospital Customer Service
tel. (+39) 02 96543279, -3278, -3169, -2751
fax (+39) 02 96542280
e-mail [email protected]
Farmacovigilanza
e-mail [email protected]
Farmaci orfani
43
Responsabili aziendali coinvolti nella gestione amministrativa/
contabile dei rimborsi
• Ilenia Tognoni
[email protected]
02 96543191
•G
iambattista Osio
[email protected]
02 96543166
Farmaci
Exjade®
Ilaris®
Jakavi®
Signifor®
Tasigna®
Tobi Podhaler®
Votubia®
➤NPS PHARMA HOLDINGS LIMITED
NPS Pharma (Global Headquarters), 550 Hills Drive Bedminster, NJ
07921 USA
tel. +1 908 450 5300
Europa
• NPS Pharma France SAS
Tour Egée 9-11, allée de l’Arche 92671 Courbevoie Cedex, France
tel. +33 6 64 05 43 33
• NPS Pharma Germany GmbH
The Squaire 12, Am Flughafen 60549, Frankfurt am Main Germany
tel. +49 69 959 325 208
e-mail www.npsp.de
• NPS Pharma International Ltd.
Alexandra House The Sweepstakes Ballsbridge Dublin 4, Republic
of Ireland
tel. +353 1 631 9285
• NPS Pharma Sweden AB
Regus Gårda Fabriksgatan 7 412 50 Göteborg Sweden
tel. +46 (0) 31 40 40 09
44
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• NPS Pharma UK Ltd.
1 Bell Street Maidenhead, SL6 1BU UK
tel. + 44 (0) 1628 42 1755
Farmaci
Revestive
➤ORPHAN EUROPE S.A.R.L
Orphan Europe Italy Srl
Via Marostica 1, 20146 Milano
tel. (+39) 02 48787173
fax (+39) 02 48787174
e-mail [email protected]
website www.orphan-europe.com
Farmaci
Carbaglu®
Cystadane®
Pedea®
Wilzin®
➤PFIZER LTD
Pfizer Italia S.r.l.
Via Valbondione 113, 00188 Roma
tel. (+39) 06 33626019
Via Isonzo 71, 04100 Latina (LT)
tel. verde 800053053
fax 800901453
Farmacovigilanza
e-mail [email protected]
Farmaci
Bosulif®
Revatio®
Torisel®
Vyndaqel®
Farmaci orfani
45
➤PHARMA MAR SRL
Via Giorgio Stephenson 29, 20157 Milano
tel. +(+39) 02 49752069
fax +(+39) 02 49752070
Farmaci
Yondelis®
➤PHARMAXIS PHARMACEUTICALS LTD
Pharmaxis Pharmaceuticals Limited The Priory, Stomp Road,
Burnham, Buckinghamshire, SL1 7LW, UK
tel. +44 (0) 1628 902 121
fax +44 (0) 1628 669 355
e-mail [email protected]
Customer Information
e-mail [email protected]
Farmacovigilanza
fax +61 2 9454 7255
e-mail [email protected]
Farmaci
Bronchitol
➤RAPTOR PHARMACEUTICALS EUROPE B.V.
Naritaweg 165 1043 BW Amsterdam, Netherlands
tel. +31 20 572 6516
Farmacovigilanza
Reporting: [email protected]
Medical Information: [email protected], tel. +31 20 572 6516
Farmaci
Procysbi
46
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
➤ROCHE REGISTRATION LIMITED
Farmaci
Gazyvaro®
➤SHIRE SPA
Viale della Liberazione 13, 20124 Milano
tel. (+39) 02 65535001
fax (+39) 02 65535002
website www.shire.com
General Manager
Dr. Francesco Scopesi, e-mail [email protected]
Sezione acquisti
Dr. Giovanni Bartolini, e-mail [email protected], tel. 02 65535006
Direzione medica
Dr.ssa Cristina Iaru, e-mail [email protected]
Farmacovigilanza
Dr.ssa Cristina Porta Puglia
e-mail [email protected] (riferimento in primis
a questo indirizzo e-mail)
[email protected]
tel. 02 65535027, mobile 366 6719725
Farmaci
Firazyr®
Xagrid®
Vpriv®
Elaprase®
Foznol®
Equasym®
Resolor®
Replagal®
Farmaci orfani
➤SWEDISH ORPHAN BIOVITRUM INTERNATIONAL AB
Strada Quarta 6/1d, 43123 Parma
tel. (+39) 0521 2119111, mobile (+39) 345 5551067
fax (+39) 0521 030752
Farmaci
Orfadin®
➤TAKEDA A/S
Via Elio Vittorini, 129, 00144 ROMA
tel. (+39) 06 502601
fax (+39) 06 5011709
e-mail [email protected]
Farmacovigilanza
tel. (+39) 06 502601
fax (+39) 06 50260777
Farmaci
Adcetris®
➤TAKEDA FRANCE SAS (IDM Pharma S.a.s.)
Vedi Takeda A/S
Farmaci
Mepact®
➤TMC PHARMA SERVICES LTD
Lodge Farm Barn, Elvetham Park Estate, Fleet Road,
Hartley Wintney Hampshire, RG27 8AS United Kingdom
tel. +44 (0) 1252 842255
fax +44 (0) 1252 842277
e-mail [email protected]
Farmaci
Cometriq®
47
48
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
➤UNIQURE BIOPHARMA B.V.
vedi Vertex
Farmaci
Glybera
➤VERTEX PHARMACEUTICALS (U.K.) LTD
Meibergdreef 61 1105 BA Amsterdam, Netherlands
Tafelbergweg 51 1105 BD Amsterdam, Netherlands
P.O. Box 22506 1100 DA Amsterdam, Netherlands
tel. +31 20 240 6000
fax +31 20 566 9272
e-mail [email protected]
Italia:
tel. (+39) 06 42272218
Farmaci
Kalydeco®
➤VIROPHARMA SPRL
vedi Shire, inoltre
Dr Federico Calvaruso: tel. (+39) 02 72546246,
e-mail [email protected],
Farmaci
Plenadren®
NORMATIVA
  1. Regolamento CE n. 141/2000 sui Farmaci Orfani.
  2. Regolamento CE n. 847/2000 del 27 aprile 2000 che stabilisce le disposizioni
di applicazione dei criteri previsti per l’assegnazione della qualifica di medicinale orfano nonché la definizione dei concetti di medicinale «simile» e «clinicamente superiore».
Segue
49
Farmaci orfani
NORMATIVA - Segue
  3. Comunicazione della Commissione Europea 2003/C 178/02: Communication
from the Commission on Regulation (EC) No 141/2000 of the European Parliament and of the Council on orphan medicinal products.
  4. CE n. 726/2004: che istituisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e la
sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario, e che istituisce l’EMA.
  5. CE n. 2049/2005: che stabilisce, in base al regolamento CE n. 726/2004 del
Parlamento europeo e del Consiglio, le norme relative al pagamento delle tasse spettanti all’EMA da parte delle microimprese e delle piccole e medie imprese nonché le norme relative all’assistenza amministrativa che queste ricevono
dall’Agenzia.
  6. CE n. 507/2006: relativo all’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dei medicinali per uso umano che rientrano nel campo d’applicazione
del regolamento CE n. 726/2004 del Parlamento europeo e del Consiglio.
  7. CE n. 1901/2006: che modifica il regolamento 1901/2006 relativo ai medicinali
utilizzati in pediatria.
  8. Elenco del farmaci orfani e principi attivi autorizzati a livello centralizzato dal­
l’EMA (fonte Orphanet, aggiornamento ottobre 2014).
  9. Elenco dei farmaci orfani immessi in commercio in Italia (fonte ISS, aggiornamento luglio 2013).
10. Elenco dei farmaci orfani immessi in commercio in Italia (fonte AIFA, 31 dicembre 2013).
3•FONTI
DI INFORMAZIONI EUROPEE:
ORPHANET
Daria Bettoni
ORPHANET
Orphanet (www.orpha.net) è stato fondato ed è gestito dall’Institut
National de la Santé e de la Recherche Médicale (INSERM) francese,
è fruibile in molte lingue, fra cui l’italiano; gli Stati che partecipano
alla rete sono 37.
52
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
6545 centri esperti
19.544 professionisti presenti nel database
1688 laboratori di diagnosi
35.602 test diagnostici per 3491 malattie
2557 associazioni di pazienti
2857 laboratori di ricerca
4293 progetti di ricerca su 1712 malattie
2107 sperimentazioni cliniche per 618 malattie in 29 paesi
650 registri di pazienti
614 registri di mutazioni
Elenco delle risorse specialistiche nei 37 paesi, relazione delle attività 2013
È attivo dal 2001, utilizza risorse della CE e degli Stati Membri,
che, dal 2010, hanno identificato referenti nazionali per il progetto
Orphanet; in Italia è l’Ospedale Pediatrico Bambin Gesù.
Orphanet offre una serie di servizi gratuiti e ad accesso libero:
• Elenco delle Malattie Rare e geni-malattia con le classificazioni
stabilite sulla base di quelle pubblicate da esperti (ricerca libera,
anche con nomi incompleti, sono inclusi sinonimi e parole chiave
pertinenti, i geni sono descritti da un nome in inglese e da una o più
sigle ed è inclusa la Classificazione Internazionale delle Malattie
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS).
• Enciclopedia delle Malattie Rare.
• Elenco di articoli sulle Malattie Rare e delle linee guida cliniche
(più di 990 articoli).
• Elenco dei farmaci orfani con tutte le loro fasi di sviluppo (per
nome commerciale,1 sostanza, ATC, sponsor, titolare dell’AIC,
possono essere ricercati anche per malattia a cui sono associati); il
I nomi delle sostanze comprendono i nomi chimici, i codici della sostanza o i nomi comuni (INN:
International Non-proprietary Name).
1
53
Fonti di informazioni europee: Orphanet Epidemiologia:
• 4545 malattie con dati sulla prevalenza
• 4401 malattie con dati sulla modalità di trasmissione
• 4404 malattie con dati sull’età di esordio
L’enciclopedia di Orphanet contiene:
• 304 abstract in olandese
• 4574 in inglese
• 4060 in francese
• 3736 in tedesco
• 4092 in italiano
• 3478 in spagnolo
• 1085 in portoghese
• 293 in finlandese
• 40 in greco – nuovo!
• 331 in polacco
• 103 in slovacco – nuovo!
6283 malattie classificate mediante l’ICD10
4053 malattie con numero OMIM
2132 malattie indicizzate con UMLS
953 malattie indicizzate con MedRA
1673 malattie indicizzate con SNOMED CT
1742 malattie indicizzate con MeSH
3184 geni associati a 3178 malattie, di cui:
3084 geni con link a UniProt KB
3101 geni con riferimenti OMIM
3099 geni con link a Genatias
3154 geni con link a HGNC
5183 link esterni per 2983 malattie
2773 malattie con segni clinici correlati
2323 malattie con link a Pubmed
Link ad altre pubblicazioni sulle MR
22 articoli di revisione
560 articoli di genetica clinica
254 linee guida di buona pratica
100 linee guida per i test genetici
33 articoli per il grande pubblico
33 linee guida di emergenza
3154 geni associati con HGNC
131 articoli per il grande pubblico in francese e 151 linee guida di emergenza in francese, tedesco, inglese,
spagnolo, italiano portoghese e polacco
Il contenuto del database delle malattie al 31 dicembre 2013
database delle sostanze e dei farmaci orfani comprende2 per l’Europa:
a. 766 sostanze legate a 974 designazioni orfane (per 393 malattie),
Dalla ultima relazione sulle attività pubblicata, 2013.
2
54
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
b. 156 autorizzazioni all’immissione in commercio (68 in seguito a
designazione orfana, 88 senza precedente designazione orfana)
(per 182 malattie),
per gli Stati Uniti:
a. 386 sostanze legate a 445 designazioni orfane (per 306 malattie),
b. 163 autorizzazioni all’immissione in commercio in seguito a designazione orfana (relative a 157 malattie).
• Elenco dei servizi specialistici presenti nei 40 paesi che fanno parte
di Orphanet, informazioni su centri specializzati, laboratori di diagnosi, progetti di ricerca, sperimentazioni, registri, network, piattaforme tecnologiche ed Associazioni di pazienti.
• Servizio di assistenza alla diagnosi (ricerca per segni e sintomi con
l’aiuto di un vocabolario controllato (Thesaurus) per organi e apparati principali).
• Enciclopedia sulle raccomandazioni per emergenze.
• Newsletter elettronica a cadenza quindicinale, OrphaNews, con notizie di attualità scientifiche e politiche sulle Malattie Rare, farmaci
orfani (dal 2005, in italiano dal dicembre 2011).
• Studi e articoli tematici, i Quaderni di Orphanet, su argomenti trasversali (Malattie Rare, farmaci orfani), scaricabili dal sito.
L’applicazione di Orphanet è disponibile per iPhone, iPad e Android ed è scaricabile gratuitamente nell’Apple Store e nel Google
Play Store. Interfaccia in: Italiano, Francese, Inglese, Portoghese,
Spagnolo, Tedesco.
I dati sono forniti dagli Istituti che collaborano nei singoli paesi.
Orphanet, è citato come portale europeo di riferimento per le Malattie Rare (MR) e i farmaci orfani, in alcuni documenti della CE,3
come fonte di dati, anche relativamente alle politiche nazionali sulle
MR nell’UE.
Rare Diseases: Europès Challenge, 11 novembre 2008; Recommendations of the Piano Nazionale
Malattie Rare 2013-16 / Ministero della Salute Council on Rare Diseases, 8 giugno 2009.
3
4•Organizzazione
e competenze
a livello centrale
RUOLO DEL MINISTERO DELLA SALUTE
NELLE MALATTIE RARE
Michela Franzin
Il Decreto Ministeriale del 18 maggio 2001 n. 279, regolamenta
l’assistenza sanitaria ai pazienti affetti da Malattie Rare (MR) come
previsto dal Decreto Legislativo n. 124/1998.
In particolare il D.M. 279/2001 disciplina le modalità di esenzione
dalla partecipazione al costo delle MR per le correlate prestazioni di
assistenza sanitaria incluse nei livelli essenziali di assistenza e individua un percorso specifico per garantire l’appropriata assistenza sanitaria ai pazienti affetti da MR.
A tale scopo istituisce la Rete Nazionale delle Malattie Rare (art.
2) costituita da Presidi accreditati (Centri) appositamente individuati
dalle Regioni per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia. Nell’ambito di tali Presidi sono individuati i Centri Interregionali
di riferimento per le MR. Tale rete ha il compito di gestire il registro
interregionale delle MR, di facilitare lo scambio di informazioni, di
offrire consulenza ai medici del SSN, ai cittadini e alle Associazioni
dei malati al fine di facilitare la diagnosi, la terapia e l’assistenza ai
pazienti affetti da MR.
Il D.M. istituisce il Registro Nazionale delle Malattie Rare (art.
3) presso l’ISS al fine di consentire la programmazione nazionale e
56
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
regionale degli interventi volti alla tutela dei soggetti affetti da MR
e di attuare la sorveglianza delle stesse. Questo registro è funzionalmente collegato con i registri interregionali e territoriali e, se presenti,
con quelli internazionali.
Il decreto riporta anche l’elenco delle MR, singole e suddivise in
gruppi, con uno specifico codice identificativo associato (art. 4). Vengono descritti, inoltre, il percorso dell’assistito, dalla diagnosi al riconoscimento dell’esenzione (art. 5), le modalità di erogazione delle
prestazioni (art. 6) e di prescrizione delle prestazioni (art. 7). Infine
l’art. 8 prevede che i contenuti del regolamento vengano aggiornati
con cadenza almeno triennale.
A partire dal 2001 le Regioni hanno iniziato a individuare i Presidi
per l’assistenza ai pazienti affetti da MR e attualmente le reti regionali
sono indicate su quasi tutto il territorio nazionale (http://www.iss.it/
binary/cnmr/cont/DM279-2001.1205943575.pdf).
L’accordo Stato-Regioni del luglio 2002 rappresenta il primo passo all’attuazione del decreto 279/2001. È un accordo tra Ministero
della Salute, Regioni e Province Autonome che prevede l’istituzione
di un gruppo tecnico interregionale permanente, al quale partecipano il Ministero della Salute e l’ISS, il cui obiettivo è rappresentato
dall’ottimizzazione del funzionamento delle reti regionali e dalla salvaguardia del principio di equità dell’assistenza per tutti i cittadini
mediante il coordinamento e il monitoraggio delle attività assistenziali per le MR (http://www.iss.it/binary/cnmr/cont/STATOREGIONI2002.1205943700.pdf).
Il secondo accordo Stato-Regioni del maggio 2007 prevede il riconoscimento di Centri di coordinamento regionali e/o interregionali,
di Presidi assistenziali sovraregionali per le patologie a bassa prevalenza e l’attivazione dei registri regionali ed interregionali per le Malattie Rare. In particolare l’accordo definisce competenze e funzioni
del Centro di coordinamento regionale relativamente alla gestione
dei registri, lo scambio di informazioni, il coordinamento dei Presidi,
consulenza ed informazione. L’accordo prevede, tra le altre cose, che
i registri diventino operativi entro il 31 marzo 2008, definisce il set di
dati che devono comprendere, prevede l’attivazione di un Tavolo, cui
partecipano il Ministero della salute, l’AIFA e le Regioni, per definire
57
Organizzazione e competenze a livello centrale
le problematiche connesse all’erogazione di farmaci orfani ai pazienti
affetti da MR. Stabilisce inoltre l’importanza di sviluppare protocolli diagnostico-terapeutici che definiscano i percorsi assistenziali del
paziente affetto da MR (http://www.iss.it/binary/cnmr/cont/STATO
REGIONI2007.1205943700.pdf).
Il Decreto Ministeriale del 15 aprile 2008 individua in via
transitoria i Centri interregionali per le MR a bassa prevalenza
(<1 per milione) nell’attesa siano pienamente operativi i registri regionali ed il registro nazionale istituito presso l’ISS (http://www.iss.
it/binary/cnmr/cont/20080929_GU227_bassa%20def.1224694763.
pdf).
Dal sito del Ministero della Salute (http://www.salute.gov.it/) 
temi e professioni  assistenza ospedale-territorio  malattie rare,
è possibile effettuare anche una ricerca sempre da temi e professioni
indice A-Z, inserendo come parola chiave “malattie rare”.
Argomenti trattati:
• Malattie Rare e LEA (ultimo aggiornamento 4 marzo 2015);
• Rete Malattie Rare (rimando all’ISS) (ultimo aggiornamento 4
marzo 2015);
• esenzioni da ticket (ultimo aggiornamento 5 marzo 2015);
Indice A-Z
58
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• cosa prevede la legge (ultimo aggiornamento 5 marzo 2015);
• FAQ (aggiornate all’11 aprile 2012);
• elenco alfabetico delle Malattie Rare esenti (aggiornato al 25 febbraio 2008);
• elenco alfabetico delle Malattie Rare esenti incluse nei gruppi (aggiornato al 25 febbraio 2008);
• Associazioni e consulta per le Malattie Rare (ultimo aggiornamento al 12 luglio 2013);
• Piano Nazionale delle Malattie Rare 2013-2016 (posto anche “in
evidenza”), approvato il 16 ottobre 2014, si riporta il testo integrale
e la relazione illustrativa;
• in evidenza convegni in tema;
• documentazione dell’area tematica.
Approfondimento sul Piano nazionale
delle Malattie Rare 2013-2016 (PNMR)
Daria Bettoni, Adriana Turco
La Commissione e il Consiglio d’Europa hanno richiesto agli Stati
della UE un Piano Nazionale per le Malattie Rare (PNMR) entro il
2013 (Raccomandazione 2009/C 151/02).
Obiettivi promossi dal Ministero della salute, ISS, Regioni e aziende del SSN:
• sviluppo di una strategia unica a livello europeo;1
È un obiettivo posto da tempo, si riportano i principali documenti comunitari in tema.
Già con la Decisione n. 1295/1999/CE del 29 aprile 1999 del Parlamento europeo e del Consiglio,
era stato adottato un programma di azione comunitaria 1999-2003 sulle MR per sviluppare la ricerca
scientifica, creare una rete europea d’informazione per i pazienti e le loro famiglie, formare i sanitari,
migliorare la diagnosi precoce, sviluppare la collaborazione internazionale tra le organizzazioni di volontariato e quelle professionali attive nell’assistenza, promuovere il monitoraggio delle MR nella UE.
È stato poi promulgato il Primo Programma Comunitario 2003-2008, in cui si è evidenziata l’importanza delle organizzazioni dei pazienti con MR. Nel 2004 è stata emessa la Decisione della Commissione 2004/192/EC (25 febbraio 2004) su Community action in the field of public health 2003-2008 che ha istituito la Rare Diseases Task Force (RDTF)
presso la Direzione generale salute e consumatori dell’Unione Europea (EU-DG Health and Consumer).
Il Secondo programma di azione comunitaria sulle MR 2008-2013 pone come prioritario lo scam-
1
Organizzazione e competenze a livello centrale
59
• uniformità delle azioni intraprese sul territorio nazionale (riduzione
della variabilità e della qualità dei servizi offerti);
• condivisione e finanziamento delle strategie nazionali di pianificazione delle attività;
• certezze nei percorsi di intervento e cura (appropriatezza terapeutica, diagnostica e di impiego delle risorse economiche);
• partecipazione a consorzi internazionali per gruppi di patologie;
• sviluppo di un sistema di tracciamento delle ricerche e di valutazione dei risultati;
• prevenzione (screening, consulenze preconcezionali e prenatali,
promozione di corretti stili di vita).
Il PNMR si occupa di assistenza, ricerca e prevenzione, descrive
il contesto nazionale ed europeo ed evidenzia gli aspetti più critici,
analizzando l’organizzazione della rete dei Presidi, il sistema di monitoraggio (Registro nazionale e Registri regionali), i problemi di codifica delle MR, le banche dati, il percorso diagnostico e assistenziale,
gli strumenti per l’innovazione terapeutica (tra cui i farmaci non solo
“orfani”) e il ruolo delle Associazioni, essenziali per il miglioramento
dell’assistenza.
Viene evidenziata l’importanza della prevenzione e della diagnosi
precoce, della formazione, della qualificazione professionale e del­
l’informazione, per i sanitari, i malati ed i loro familiari.
Sono previste iniziative a livello regionale per l’accreditamento e
la certificazione dei laboratori di genetica e per il potenziamento di
interventi efficaci per la diagnosi precoce.
Lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare (SCFM) è coinvolto per garantire la disponibilità a costi ridotti di farmaci e altri
bio di informazioni mediante le reti sulle MR e lo sviluppo di strategie per migliorare la cooperazione
ed il coordinamento delle attività. La Comunicazione della Commissione al Parlamento europeo
al Consiglio, al Comitato economico e sociale europeo e al Comitato delle Regioni “Le Malattie
Rare: una sfida per l’Europa” 11 novembre 2008 stabilisce la strategia comunitaria di supporto
agli Stati Membri nella diagnosi, nel trattamento e nella cura delle MR, individuando tre aree principali: miglioramento del riconoscimento e della visibilità di queste malattie; sostegno ai piani o
alle strategie nazionali; rafforzamento della cooperazione e del coordinamento a livello europeo.
Per approfondimenti e per la normativa europea successiva si rimanda al Piano Nazionale delle
Malattie Rare 2013-2016 pp. 5-7.
60
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
trattamenti. Il Piano stabilisce anche l’aggiornamento dei LEA, per
rendere disponibili le cure necessarie nel luogo di residenza e lo sviluppo della gestione del passaggio del paziente dall’età pediatrica
all’età adulta.
L’aggiornamento dell’elenco delle Malattie Rare, con l’inserimento di 109 nuove MR riconosciute, ma non ancora incluse ufficialmente, è previsto, ma non ancora attuato.
Per accogliere suggerimenti utili a migliorare il documento e chiarire aspetti specifici la bozza del Piano nazionale è stata sottoposta a
consultazione pubblica (conclusa l’8 febbraio 2013).
I soggetti coinvolti sono stati:
• Associazioni di malati;
• Presidi della rete nazionale delle Malattie Rare;
• Società Scientifiche.
NORMATIVA
1. Decreto Legislativo n. 124 del 29 aprile 1998, “Ridefinizione del sistema di partecipazione al costo delle prestazioni sanitarie e del regime delle esenzioni, a
norma dell’articolo 59, comma 50, della legge 27 dicembre 1997, n. 449”, G.U.
n. 99 del 30 aprile 1998 (già citato Malattie Rare punto 1).
2. D.M. 279/2001 18 maggio 2001, “Regolamento di istituzione della rete nazionale
delle Malattie Rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative
prestazioni sanitarie”, G.U. n. 160, 12 aprile 2001 Supplemento Ordinario n.
180/L (già citato Malattie Rare punto 2).
3. Accordo Stato – Regioni del luglio 2002, Repertorio Atti n. 1488 dell’11 luglio
2002.
4. Accordo Stato – Regioni del maggio 2007, Repertorio Atti n. 103 del 10 maggio
2007.
5. A
ccordo Stato – Regioni D.M. 15 aprile 2008, G.U. 227 del 27 settembre 2008.
6. P
iano Nazionale delle Malattie Rare 2013-2016.
Organizzazione e competenze a livello centrale
61
Ruolo dell’ISS
Daria Bettoni, Michela Franzin
Centro Nazionale Malattie Rare (CNMR)
Dalla fine degli anni ‘90 l’ISS ha svolto ricerca in tema di MR, il
CNMR (www.iss.it/cnmr) è stato istituito con Decreto (G.U. n. 157
del 7 luglio 2008): “La missione del Centro Nazionale Malattie
Rare è: ricerca, consulenza e documentazione sulle Malattie Rare
e farmaci orfani finalizzata a prevenzione, trattamento e sorveglianza”.
Il CNMR parte della Rete Nazionale Malattie Rare, svolge, in collaborazione con centri di eccellenza, ricerca sperimentale ed epidemiologica ed attua attività di sanità pubblica a livello italiano e internazionale.
Il CNMR si occupa dei Registri Nazionali delle Malattie Rare e dei
Farmaci Orfani (vedi parte dedicata).
La Struttura si articola nei reparti illustrati nella Figura 4.1.
62
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Centro Nazionale Malattie Rare
Test
genetici
Marcatori
molecolari
e modelli
biologici
Prevenzione,
sorveglianza,
formazione e
informazione
Farmaci
orfani
Reti europee
ed internazionali
per le
malattie rare
Figura 4.1 • Reparti del CNMR
Test genetici diagnostici
Dal 2001 il CNMR svolge attività di controllo esterno di qualità di
test genetici, per assicurarne la validità, l’accuratezza, la precisione e
la riproducibilità. Ad oggi sono coinvolti 80 laboratori pubblici.
Collaborazione con le Associazioni
Il CNMR sviluppa con le Associazioni collaborazioni e progetti,
in particolare per la valutazione dell’accessibilità ai servizi sociosanitari, la qualità dell’assistenza e della vita dei pazienti e delle loro
famiglie.
La parte dedicata alle Associazioni dei pazienti contiene un database delle Associazioni attive in Italia (più di 300) ed in Europa. È
possibile, oltre alla consultazione dell’elenco completo, una visualizzazione anche su mappa con suddivisione per Regione italiana (aggiornamento al 25 febbraio 2015) o per Paese europeo per: Austria,
Belgio, Danimarca, Francia, Irlanda, Germania, Paesi Bassi, Regno
Unito, Russia, Spagna e Svizzera (aggiornamento al 23 febbraio
2015).
Organizzazione e competenze a livello centrale
63
Promozione dell’acido folico
L’assunzione periconcezionale di acido folico riduce i difetti congeniti, in particolare i difetti del tubo neurale, ed è una delle modalità
di prevenzione primaria nel campo delle Malattie Rare.
Attività europee
La Responsabile del CNMR, Dottoressa Domenica Taruscio, rappresenta l’Italia nel COMP, del­l’EMA, istituito dal Regolamento CE
N. 141/2000, per esaminare le domande di assegnazione della qualifica di medicinale orfano.
Il CNMR partecipa a progetti europei quali EUROPLAN,2 E-RARE (http://erare.eu) e TEDDY (Task force in Europe for Drug Development for the Young).3
Sono riportate Linee Guida4 per alcune Malattie Rare:
• gestione dell’aniridia congenita;
• epidermolisi bollose ereditarie;
• emiplegia alternante a cura del CNMR.
Ed è possibile trovare molti altri documenti nazionali ed internazionali in tema.
Il CNMR pubblica un notiziario, disponibile on line.
Sono accessibili i rapporti dell’ISS in tema, in particolare sul rapporto genetica e Malattie Rare, malformazioni congenite, Malattie
Rare in ambito pediatrico, efficacia dell’acido folico.
Sono riportati link ad istituzioni nazionali ed internazionali, siti,
portali ed informazioni su convegni relativi alle Malattie Rare, anche
a livello internazionale.
EUROPLAN www.europlanproject.eu è il progetto europeo per lo sviluppo dei piani nazionali per
le MR, coordinato dal CNMR e finanziato dalla Commissione europea.
3
Ultimo aggiornamento al 3 novembre 2014.
4
Ultimo aggiornamento al 9 febbraio 2015.
2
64
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Riferimenti
➤Centro Nazionale Malattie Rare
Direttore
Domenica Taruscio
Dirigente di ricerca
tel. (+39) 06 49904016
Via Giano Della Bella 34
00162 - Roma (I)
[email protected]
Telefono verde Malattie Rare 800896949 (dalle 9 alle 13)
Il servizio è anonimo e gratuito, dà informazioni personalizzate, fornisce indicazioni sui Presidi di diagnosi e cura della Rete nazionale Malattie Rare, le Associazioni dei pazienti e la possibilità di esenzione.
Servizio “Cerca contatti” rivolto a persone con Malattia Rara e/o
loro familiari per cui non c’è un’Associazione specifica di riferimento
in Italia, che desiderano condividere la propria esperienza.
Per usufruire del servizio è sufficiente compilare il modulo “Cerca
contatti”, scaricabile in PDF, ed inviarlo al Centro Nazionale Malattie Rare. Il Centro Nazionale Malattie Rare fornirà, se disponibili
o non appena disponibili, i contatti di persone con la stessa Malattia
Rara e/o loro familiari.
Il modulo è inviabile tramite:
• fax 06 49904411
• e-mail [email protected]
• posta ordinaria intestata a:
Dr.ssa Domenica Taruscio
Centro Nazionale Malattie Rare
Istituto Superiore di Sanità
Viale Regina Elena, 299
00161 - Roma
Organizzazione e competenze a livello centrale
65
66
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Organizzazione e competenze a livello centrale
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68
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Organizzazione e competenze a livello centrale
69
Consulta Nazionale Malattie Rare (CNDMR)
Nasce nel giugno 2007, è collegata al Centro Nazionale Malattie
Rare dell’Iss e comprende i rappresentanti delle Associazioni.
Scopo della Consulta è lo sviluppo dei legami tra le organizzazioni
che collaborano alla rete delle Malattie Rare, per orientare pazienti e
familiari all’interno del SSN ed individuare le priorità delle scelte di
politica sanitaria elaborando proposte per soluzioni concrete.
Obiettivi:
•
•
•
•
•
•
semplificazione delle procedure di accertamento dell’invalidità;
presa in carico e continuità dell’assistenza;
rafforzamento della rete dei centri per le Malattie Rare;
investimenti nella ricerca;
formazione dei medici di medicina generale;
riduzione dei tempi di accesso alla prima diagnosi.
Riferimenti
http://www.cndmr-insieme.it
via Volta 291 Senago, Milano
tel. 02 99502203, fax 02 99487057
e-mail [email protected]
70
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Registro delle Malattie Rare
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
L’ISS ha attivi 14 registri:
Registro italiano ArtroProtesi (RIAP);
Registro nazionale AIDS (RAIDS);
Registro italiano della Sindrome Emolitico-Uremica;
Registro nazionale della legionellosi (3 allegati);
Registro nazionale degli assuntori di ormone della crescita;
Registro nazionale gemelli Registro nazionale della Procreazione
Medicalmente Assistita;
Registro nazionale degli ipotiroidei congeniti;
Registro nazionale delle Malattie Rare;
Registro nazionale della malattia di Creutzfeldt-Jakob e sindromi
correlate;
Registro nazionale e regionale del sangue e del plasma (4 allegati);
Registro nazionale dell’ADHD (sindrome da iperattività con deficit
di attenzione);
Registro nazionale Coagulopatie Congenite (5 allegati).
Il registro è uno strumento di sorveglianza, per l’analisi continua
della diffusione delle patologie nel tempo, rileva il numero di casi e la
loro distribuzione sul territorio italiano, costituisce il raccordo centrale della rete clinica-epidemiologica nazionale.
Gli obiettivi del registro delle Malattie Rare, istituito presso l’ISS in
attuazione dell’articolo 3 del D.M. 279/2001, ed implementato dagli
Accordi Stato-Regioni del 2002 e 2007, sono: la conoscenza dell’epidemiologia (incidenza e prevalenza) delle Malattie Rare (e la loro distribuzione territoriale) per la definizione e l’aggiornamento dei LEA,
l’indirizzo delle politiche e della programmazione sanitarie, in particolare per ridurre la migrazione dei pazienti ed il ritardo diagnostico.
Il monitoraggio è di tipo area-based, i registri di popolazione regionali ed interregionali5 afferiscono al registro nazionale che consente di stimare l’epidemiologia delle Malattie Rare.
Con l’Accordo Stato-Regioni del 10 maggio 2007 le Regioni si sono impegnate a istituire i registri
regionali o interregionali che alimentano il RNMR.
5
71
Organizzazione e competenze a livello centrale
I dati sono relativi alle malattie esenti e comprendono:
•
•
•
•
•
•
identificazione univoca dell’utente;
diagnosi della patologia;
Regione, ente struttura che ha posto diagnosi;
data esordio;
data diagnosi;
farmaco orfano erogato.
L’accesso è riservato: ID e password per accedere al RNMR sono
assegnate dall’ISS, dopo la ricezione del modulo di adesione raccolto
dal Referente Regionale e inviato all’ISS.
Pertinenti al CNMR sono i registri per l’emoglobinuria parossistica
notturna (EPN) e per le malformazioni congenite.
Afferente al Centro per le Malattie Rare dell’ISS è attivo dal 1 gennaio 1988, un registro specifico per la fibrosi cistica, che epidemiologicamente è una Malattia Rara, ma non è inclusa nell’elenco italiano
delle Malattie Rare ed è tutelata da una specifica normativa (L. 23
dicembre 1993 n. 548, G.U. n. 305 del 30 dicembre 1993).
Per la normativa regionale si rimanda alla parte dedicata nel testo.
Registro delle Malattie Rare
ISS
Referente
regionale
Referente
del presidio
Figura 4.2 • Sistema di accesso al Registro delle Malattie Rare
72
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Reparto Farmaci Orfani6
Promuove, in collaborazione con le altre istituzioni di riferimento, l’accessibilità ai farmaci per la cura delle Malattie Rare e verifica
l’appropriatezza d’uso corretto dei farmaci orfani disponibili.
Il Reparto svolge un servizio di consulenza ai sanitari, alle Associazioni di pazienti ed ai singoli cittadini, ha anche l’obiettivo di rendere disponibili farmaci per le Malattie Rare non commercializzati in
Italia.
Supporta e promuove progetti dedicati alla scoperta e allo sviluppo di nuove terapie per le patologie rare, svolge ricerca scientifica,
per l’individuazione dei meccanismi molecolari alla base di alcune di
queste patologie.
6
Sito aggiornato al 24 ottobre 2014.
Organizzazione e competenze a livello centrale
73
Reparto Farmaci Orfani
Direttore del Reparto:
Claudio Frank
Primo ricercatore
tel. 06 49903046
e-mail [email protected]
Viale Regina Elena 299
00161 Roma
Numero verde 800.89.69.49 (dalle 9 alle 13)
Anche in modo anonimo e indiretto, indirizza le richieste dei pazienti
ai Centri di cura specializzati ed alle Associazioni di pazienti.
Registro Nazionale Farmaci Orfani
Il Registro Nazionale Farmaci Orfani ha come fine l’attivazione di
un sistema di sorveglianza per i farmaci orfani rimborsati dal SSN.
Dal 1° gennaio 2013 i farmaci orfani rientrano all’interno di un
sistema unico di monitoraggio dei farmaci gestito direttamente da
AIFA: http://www.agenziafarmaco.gov.it/registri
Per informazioni
[email protected]
http://www.iss.it/cnmr
NORMATIVA
1. Istituzione del CNMR G.U. n. 157 del 7 luglio 2008.
2. Disposizioni per la cura e la prevenzione della fibrosi cistica, L. n. 548 del 23
dicembre 1993, G.U. n. 305 del 30 dicembre 1993 (vedi fibrosi cistica).
74
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Ruolo dell’AIFA
Daria Bettoni, Michela Franzin
L’Agenzia Italiana del Farmaco, istituita nel 2004 (Decreto Legge 30 settembre 2003 n. 269, art. 48, Legge istitutiva dell’Agenzia
Italiana del Farmaco, accordo Stato Regioni G.U. n. 229 del 2 ottobre 2003), ha un ruolo fondamentale, perché ha competenza su tutto
quanto attiene al farmaco (normativa, farmacovigilanza, importazione e gestione dei farmaci carenti, ad eccezione degli stupefacenti, per
cui il riferimento è il Ministero della Salute).
In particolare è il riferimento per:
•
•
•
•
il Registro Nazionale dei Farmaci Orfani AIFA;
la sperimentazione clinica;
la Legge 648/96;
l’off-label consolidato (L. 648/96).
Il Registro Nazionale dei Farmaci Orfani AIFA
Dall’1 gennaio 2013 i vari registri AIFA di monitoraggio dei farmaci sono stati unificati e comprendono quindi anche i farmaci per le
Malattie Rare precedentemente inclusi nello specifico registro, che
era diversamente attivo nelle differenti regioni.
I farmaci per Malattie Rare inclusi nell’attuale registro sono sotto
riportati, il sistema è in evoluzione continua e quindi il dato potrebbe
essere a breve superato.
In corsivo sono indicati i registri non ancora operativi dei farmaci
per Malattie Rare.
Elaprase® (idursulfase), per la sindrome di Hunter, Mucopolisaccaridosi II (MPS II).
IgEv®, Venital® (immunoglobuline umane e.v.), limitatamente
all’indicazione di immunomodulazione in adulti, bambini e adole-
Organizzazione e competenze a livello centrale
75
scenti (0-18 anni) in Poliradicoloneuropatia cronica infiammatoria
demielinizzante (CIDP).7, 8
L’AIFA, con Determina dell’11 novembre 2014, ha stabilito l’inserimento della immunoglobulina sottocutanea nell’elenco dei medicinali
erogabili a totale carico del SSN, ai sensi della Legge 648/96, per i pazienti affetti da polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante
(CIDP) nei quali sia opportuno proseguire il trattamento già iniziato
per via sottocutanea (Determina n. 1334/2014, G.U. n. 267 del 17 novembre 2014).
Imukin® (interferone gamma1b umano ricombinante), quando
utilizzato per la riduzione della frequenza di infezioni gravi nei pazienti con osteopetrosi grave maligna.
Ilaris® (canakinumab), per le sindromi periodiche associate a
criopirina (CAPS) in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni
con peso corporeo superiore a 7,5 kg,9 comprese:
AIFA con Determina 11 novembre 2014 ha inserito anche la immunoglobulina sottocutanea nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN nella L. 648/96, per i pazienti affetti da polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante (CIDP) nei quali sia opportuno proseguire il
trattamento già iniziato per via sottocutanea. (Determina n. 1334/2014). Dal verbale n. 33 della CTS
di AIFA, 19, 20 e 21 gennaio 2015, sulla richiesta di chiarimenti da parte della CIDP Italia ONLUS
sulla determina di inserimento nella L. 648/96 di immunoglobulina sottocutanea. La CTS ha chiarito
che “con il termine già iniziato intendeva i trattamenti autorizzati con Piano Terapeutico, qualunque
fosse la data di inizio. Coglie, peraltro, l’occasione per specificare che la somministrazione sottocutanea deve avvenire con i preparati autorizzati per questa via di somministrazione”.
8
Si tratta dell’unico monitoraggio previsto per le IG e.v., per la neuropatia motoria multifocale, per
cui Kiovig® ha indicazione, non è invece previsto un registro AIFA.
9
L’indicazione terapeutica è stata modificata dal 29 dicembre 2014, G.U. n. 300 del 29 dicembre
2014, prima era dai 4 anni e con peso superiore ai 15 kg, contestualmente è stata annunciata l’attuazione del registro di monitoraggio web-based. Nelle more della piena attuazione del registro di monitoraggio, le prescrizioni, relative unicamente alle indicazioni rimborsate dal SSN, dovranno essere
effettuate in accordo ai criteri di eleggibilità e appropriatezza prescrittiva riportati nella documentazione che sarà consultabile sul portale istituzionale dell’Agenzia.
I dati inerenti ai trattamenti effettuati dalla data di entrata in vigore della determinazione, 29 dicembre
2014, dovranno essere successivamente riportati nella piattaforma web, secondo le modalità che saranno
indicate nel sito. I referenti regionali procedono all’abilitazione dei Centri sanitari autorizzati accedendo
al sistema.
I medici possono anticipare la registrazione della scheda Anagrafica dei pazienti sulla piattaforma
web. Una volta compilata la scheda Anagrafica, il sistema genererà un codice identificativo univoco
con il quale sarà possibile rintracciare il paziente, al momento dell’attivazione del registro web per
l’inserimento dei dati raccolti in modalità cartacea.
7
76
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• sindrome di Muckle-Wells (MWS);
• malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID)/sindrome cronica infantile neurologica, cutanea, articolare
(CINCA);
• gravi forme di sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo
(FCAS) e orticaria familiare da freddo (FCU) che si manifestano con
segni e sintomi oltre a rash cutaneo orticarioide indotto da freddo.
Kuvan® (sapropterina dicloridrato), indicato nella:
• iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici (>4 anni)
affetti da fenilchetonuria che hanno mostrato una risposta a tale
trattamento;
• iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici con carenza di tetraidrobiopterina (BH4) che hanno mostrato una risposta al
trattamento.
Mnesis® (idebenone), per la miocardiopatia nei pazienti affetti da
atassia di Friedrich.
Orfadin® (nitisinone), per la tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT-1),
in associazione con ridotto apporto alimentare di tirosina e fenilalanina.
•
•
•
•
•
Soliris® (eculizumab) che ha indicazione per la:
sindrome emolitica uremica atipica (aSEU), eleggibili anche bambini, senza vincoli di età (L. 648/96);10
prevenzione delle recidive nei pazienti affetti da aSEU;11
emoglobinuria parossistica notturna (EPN) classica;
emoglobinuria parossistica notturna associata ad altra patologia
ematologica;
trattamento della EPN nella popolazione pediatrica.12
G.U. 20 giugno 2011 n. 141.
G.U. 5 febbraio 2015 n. 29.
12
Con il Comunicato pubblicato sulla G.U. n. 6 del 9 gennaio) 2015 a seguito del parere favorevole
della Commissione Tecnica Scientifica (CTS).
10
11
Organizzazione e competenze a livello centrale
77
La Regione Lombardia ha emanato una specifica nota con i centri
di riferimento per Soliris.
Per i farmaci orfani evidenziati in corsivo (Imukin, Kuvan), per cui
è previsto il registro, ma non ancora attivo, sono disponibili sul sito
AIFA le schede cartacee.
NORMATIVA
1. Decreto Legge 30 settembre 2003 n. 269, art.48, Legge istitutiva dell’Agenzia
Italiana del Farmaco, accordo Stato Regioni G.U. n. 229 del 2 ottobre 2003.
2. Schede cartacee dei farmaci orfani, per cui non è attivo il registro informatizzato:
a. Imukin® (interferone gamma1b umano ricombinante);
b. Ilaris® (canakinumab);
c. Kuvan® (sapropterina dicloridrato);
d. Soliris® (eculizumab).
3. Comunicato relativo al medicinale per uso umano «Ilaris» (G.U. n. 300 del 29
dicembre 2014).
4. Comunicato per la nuova indicazione del medicinale per uso umano «Soliris».
(G.U. n. 6 del 9 gennaio 2015).
5. Nota Regione Lombardia su Soliris con indicazione dei centri di riferimento
(13/1/2015).
6. Determina AIFA 11 novembre 2014 inserimento della immunoglobulina sottocutanea nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del SSN nella 648/96,
per i pazienti affetti da polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante
(CIDP) nei quali sia opportuno proseguire il trattamento già iniziato per via sottocutanea (Determina n. 1334/2014).
7. Nota Regione Lombardia sulla possibilità di gestione separata della fase di
prescrizione e della fase di erogazione nota prot. n. H1.2014.0037684 del 21
novembre 2014.
In base alla Nota Regione Lombardia del 21 novembre 2014 per i
farmaci inseriti nei registri di monitoraggio AIFA, è prevista la possibilità di gestione separata della fase di prescrizione e della fase di
erogazione, viene esplicitata in particolare per i pazienti affetti da
Malattie Rare, per ridurre i disagi relativi agli spostamenti, qualora
il centro di riferimento sia lontano dal luogo di residenza.
78
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Nei registri sono iscritti farmaci orfani, ma non indicati per Malattie Rare (Adcetris®, Arzerra®, Atriance®, Esbriet®, Evoltra®, Iclusig®, Mepact®, Mozobil®, Nexavar®, Nplate®, Revlimid®, Soliris®,
Sprycel®, Tasigna®, Thalidomide®, Torisel®, Vidaza®).
Sperimentazioni cliniche e ricerca indipendente
È un aspetto particolarmente rilevante nell’ambito delle Malattie
Rare, per cui spesso non sono disponibili terapie note.
In quest’ambito l’AIFA svolge un ruolo fondamentale come autorità competente, di raccordo e di indirizzo.13
AIFA e ISS sono coinvolti per la valutazione degli studi/emendamenti di Fase I, i Comitati Etici per i pareri nelle Strutture sanitarie
presso cui si svolgono gli studi clinici, il network Eudravigilance per
la segnalazione di reazioni avverse serie durante le sperimentazioni,
con responsabilità e funzioni distinte, per una gestione corretta della
ricerca, nel rispetto della normativa.
Seguono le attività principali:
• normativa di settore;
• autorizzazioni delle sperimentazioni cliniche dei medicinali comprese nell’ambito del DLgs 211/2003, dalla Fase I alla Fase IV;
• relazioni con le commissioni istituzionali specifiche;
• gestione delle richieste di ispezioni da parte degli uffici competenti;
• ricognizione e analisi dell’uso terapeutico di farmaci sottoposti a
sperimentazione clinica nell’ambito dell’“uso compassionevole”
(D.M. 8 maggio 2003) e degli usi speciali dei farmaci ai sensi
della L. 648/96;
• ricognizione e analisi degli studi osservazionali;
• gestione di “alert” particolari in collaborazione con Eudravigilance;
• organizzazione di convegni ed attività formative in tema;
• gestione e coordinamento delle attività del Registro dei Farmaci
sottoposti a Monitoraggio;
• partecipazione a gruppi di lavoro di Commissioni EMA ed UE;
13
Legge n.189 dell’8 novembre 2012.
Organizzazione e competenze a livello centrale
79
• coordinamento e gestione dell’Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche (OsSC);
• promozione della ricerca indipendente sui farmaci, in aree per
cui, come per le Malattie Rare, manca un sufficiente interesse
di tipo commerciale.
FARMACI SPERIMENTALI, COMMENTO
Michela Franzin
L’accesso precoce per i pazienti ad un farmaco orfano ancora in
fase sperimentale nell’ambito del SSN è possibile attraverso:
• La Legge 648/96. Consente di erogare a carico del SSN, quando
non sia disponibile un’alternativa terapeutica valida, medicinali innovativi in commercio in altri Stati, ma non sul territorio nazionale;
medicinali ancora non autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione
clinica; medicinali utilizzati per un’indicazione terapeutica diversa
da quella autorizzata (uso off-label). Questa possibilità è limitata ai
principi attivi e agli usi indicati in un elenco allegato ed aggiornato
dal Commissione Tecnica Scientifica (CTS) dell’AIFA. L’aggiornamento avviene tenendo conto delle richieste che enti, istituzioni,
clinici e Associazioni dei pazienti rivolgono all’AIFA.
• La Legge 326/2003. Stabilisce che il 50% del fondo AIFA, alimentato dal 5% delle spese annuali per la promozione delle Aziende
Farmaceutiche, sia destinato all’acquisto di farmaci orfani per le
Malattie Rare e di farmaci non ancora autorizzati, che rappresentano una speranza di cura per patologie gravi.
• La Legge 94/1998 (Di Bella). Consente al medico, che se ne assume la responsabilità, di impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una
modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella
autorizzata. È necessario il consenso informato, si può applicare
solo se il paziente non può essere efficacemente trattato con medicinali autorizzati.
80
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• Il Decreto Ministeriale 8 maggio 2003 “Uso terapeutico di medicinali sottoposti a sperimentazione clinica” (il cosiddetto uso “compassionevole”). Definisce le modalità della richiesta all’impresa
produttrice di farmaci sottoposti a sperimentazione clinica per uso
al di fuori della sperimentazione quando non esista valida alternativa terapeutica al trattamento di patologie gravi o di Malattie Rare o
di condizioni di malattia che pongano il paziente in pericolo di vita.
Successivamente, la Legge n. 296/2006, art. 1, c. 796, lettera z (finanziaria 2007) ha limitato gli usi dei farmaci al di fuori delle indicazioni non autorizzate consentendoli solo nell’ambito delle sperimentazioni, vietandoli quando la prescrizione “assuma carattere diffuso e
sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC), quale alternativa terapeutica
rivolta ai pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti specifica indicazione al trattamento”.
La Legge 244 del 24 dicembre 2007 (finanziaria 2008 art. 82) ha
posto ulteriori limiti in quanto in nessun caso il medico curante può
prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia, un medicinale senza AIC quando sul proposto impiego del medicinale non
siano disponibili almeno dati favorevoli di sperimentazioni cliniche
di fase seconda.
NORMATIVA
La normativa di riferimento è reperibile sul sito dell’AIFA: http://www.agenziafarmaco.
gov.it/it/content/normativa-di-riferimento-sperimentazione-clinica.
Di seguito i principali decreti:
1. D
.M. 8 maggio 2003 (vedi uso compassionevole).
2. DLgs 211/2003, 24 giugno 2003: Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa
all’applicazione della buona pratica clinica nell’esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico.
3. Legge n. 326, 24 novembre 2003: Disposizioni urgenti per favorire lo sviluppo e
per la correzione dell’andamento dei conti pubblici (G.U. n. 274 del 25 novembre 2003, Suppl. Ordinario n. 181/L).
Segue
Organizzazione e competenze a livello centrale
81
NORMATIVA - Segue
4. D.M. 17 dicembre 2004: Prescrizioni e condizioni di carattere generale, relative all’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali, con particolare
riferimento a quelle ai fini del miglioramento della pratica clinica, quale parte
integrante dell’assistenza sanitaria.
5. D.L. n. 200 6 novembre 2007: Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in
fase di sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l’autorizzazione alla
fabbricazione o importazione di tali medicinali.
6. D.M. 21 dicembre 2007: Modalità di inoltro della richiesta di autorizzazione
all’Autorità competente, per la comunicazione di emendamenti sostanziali e la
dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la richiesta di
parere al comitato etico.
7. L
egge n. 189 dell’8 novembre 2012.
Legge 648/96
La competenza e l’informazione in tema sono dell’AIFA, per i dettagli sulla legge ed il suo contesto applicativo si rimanda al capitolo
dedicato.
Visualizzazione normativa e farmaci inclusi nella L. 648/96 dal sito
AIFA: http://www.agenziafarmaco.gov.it/  Attività  Sperimentazione e ricerca  Normativa
Uso speciale dei farmaci ai sensi della Legge 648/96
È disponibile un elenco riepilogativo dei medicinali con le relative
indicazioni terapeutiche e i riferimenti della G.U., compresi i provvedimenti/determinazioni di inclusione completi. Due modalità:
• file PDF;
• file CSV rilasciato con licenza IODL 2.0.
82
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Nel file PDF sono evidenziati in rosso i farmaci orfani e i farmaci utilizzati per le Malattie Rare (aggiornamento: marzo 2015).
Commento: un sito dedicato sarebbe utile, le informazioni ora, a
causa delle diverse competenze, sono infatti frammentate e quindi
non facilmente accessibili.
Per i dettagli e la normativa di riferimento sulla L. 648/96 si rimanda al capitolo dedicato.
5•REGIONE
LOMBARDIA
NORMATIVA REGIONALE
Daria Bettoni
La Regione Lombardia ha emesso il 28 gennaio 2014 la DGR n.
1185/2013 - 3.3.5. Malattie Rare: percorso condiviso ASL/AO di
presa in carico per evidenziare quali sono a livello periferico i
diversi ruoli dei Presidi di Rete Malattie Rare (RMR), degli Ospedali Territoriali e delle ASL.
È stato inoltre stabilito che, nel corso del 2014, ASL, Strutture sanitarie e Centri di Riferimento della Rete Malattie Rare debbano attivarsi per rendere attuativa la procedura, con l’adozione di un protocollo
d’intesa da sottoscrivere congiuntamente dall’ASL, dalle Strutture sanitarie di competenza territoriale e dai suoi Presidi di Rete, da inviare
al Centro di Coordinamento della Rete Regionale delle Malattie Rare
e alla D.G. Salute per la relativa pubblicazione sul sito regionale.
Si tratta di un primo passo per un approccio condiviso dai diversi “attori” istituzionali ed operativi per migliorare l’accessibilità alle terapie. Al momento si sono presi in considerazione i
rapporti in ambito regionale, riservando ad un secondo tempo
l’approfondimento sui percorsi dei pazienti lombardi seguiti da
Centri di riferimento extraregionali.
Data l’importanza del documento lo si riporta integralmente nel
testo.
84
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Regole di sistema 2014: territorio e cronicità
Malattie Rare: definizione di un percorso condiviso asl/ao
di presa in carico
Background
La Delibera della Giunta Regionale Lombarda n° VII/7328 del
2001 ha stabilito che i pazienti affetti dalle Malattie Rare esenti incluse nell’apposito elenco ministeriale hanno diritto all’esenzione dalla
partecipazione al costo per i farmaci necessari alla cura della malattia.
In particolare, possono essere forniti gratuitamente tutti i farmaci
registrati sul territorio nazionale (classe A, H e classe C), i farmaci
inseriti negli elenchi speciali predisposti dall’AIFA (Legge 648/96 e
relativi allegati) e i farmaci registrati all’estero (Decreto 11 febbraio
1997, “Modalità di importazione di specialità medicinali registrate
all’estero”).
La terapia farmacologica deve essere prescritta dallo specialista che opera nel Presidio della Rete Malattie Rare identificato per
la specifica malattia, per mezzo della Scheda per la Prescrizione dei
Farmaci. Tale scheda, conosciuta anche come Piano Terapeutico, ha
validità massima di un anno ed è rinnovabile dal medico specialista
del Presidio.
Ai fini dell’erogazione dei farmaci in regime di esenzione copie di
detta scheda devono essere fatte pervenire al medico curante (Medico
di Medicina Generale o Pediatra di Libera Scelta) e alla ASL di residenza dell’assistito.
Il presente documento vuole definire perciò il percorso del paziente
al fine di facilitare l’accesso alle terapie appropriate, superare un percorso “ad ostacoli” ed uniformare il processo sul territorio regionale.
Infatti, nonostante siano trascorsi ormai 10 anni dalla delibera succitata, l’attuale situazione presenta alcune criticità correlate alle varie
difficoltà incontrate dal paziente per ottenere un accesso veloce alle
terapie, per la complessità della normativa, la diversità delle situazioni organizzative a livello territoriale ed ospedaliero e la molteplicità
di esigenze assistenziali.
Regione Lombardia
85
La gestione del trattamento delle Malattie Rare è strettamente connessa alle caratteristiche di complessità della specifica malattia e dei
farmaci prescritti, pertanto il raggiungimento del risultato implica il
superamento degli ostacoli che si frappongono alla conoscenza ed
alla capacità organizzativa delle Strutture coinvolte.
Il documento vuole definire i ruoli delle ASL e delle Aziende Ospedaliere, evidenziando le competenze dei Presidi di Rete Malattie Rare
(RMR) e delle Strutture presenti nel luogo di residenza dell’assistito.
Premessa
È necessario evidenziare che sia a livello nazionale che regionale
i farmaci orfani non sono ad oggi inclusi in un “fondo specifico” ma
partecipano alla spesa farmaceutica e alla definizione del tetto nazionale e regionale; la spesa per tali farmaci dovrebbe essere intesa come
una “dote” che segue il paziente e non una spesa attribuibile solo alla
singola Struttura.
I fondi per i farmaci prescritti per le Malattie Rare non sono extrabudget, ma hanno un “tetto di sistema” a livello regionale in quanto
ricompresi nel finanziamento sanitario nazionale.
Si specifica che il presente documento si applica a livello regionale per gli assistiti lombardi, ma che è interesse della DG Salute
sottoporlo anche al tavolo della mobilità interregionale al fine di facilitare i percorsi degli assistiti in cura presso centri extraregione, la
loro eventuale presa in carico per la cura e/o per l’erogazione delle
terapie prescritte presso i Presidi ospedalieri dell’ambito territoriale
del paziente, sulla base di documentazione clinica esaustiva per la
ASL di residenza.
Ruoli
Il Presidio di Rete Malattie Rare (RMR)
1.Dopo l’accertamento diagnostico il Presidio di Rete Malattie Rare
(RMR) provvede a dispensare la terapia prescritta, così da valutar-
86
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
ne l’efficacia e la tollerabilità. Il mancato inizio di terapia presso il
Presidio di RMR può esporre l’assistito al rischio di rimanere privo
della necessaria assistenza specialistica. Essere in grado di garantire l’erogazione di terapie per le Malattie Rare individuate è quindi
requisito fondamentale per ciascun Presidio di RMR.
2.Successivamente, per ottimizzare l’eventuale trasferimento e presa in carico del paziente presso la Struttura ospedaliera territoriale più vicina al domicilio, il Presidio di RMR prende contatti con
i clinici di competenza della Struttura e concorda le modalità di
accesso, garantendo la continuità di cura ed informando il nucleo
RMR dell’ASL di residenza. Tale iniziativa potrà essere intrapresa
solo nel caso di esplicita richiesta da parte del paziente o del legale
rappresentante, e sarà subordinata al parere favorevole dello specialista di riferimento del Presidio di RMR.
3.Il Presidio di RMR si fa carico della fornitura delle terapie in fascia
H e dei farmaci registrati all’estero che si possono somministrare a domicilio (orali e sottocutanee), dei farmaci caratterizzati da
particolari difficoltà di reperimento e/o di gestione e di quelli inseriti nei Registri Farmaci sottoposti a Monitoraggio predisposti da
AIFA. Per ridurre gli accessi del paziente si deroga dai 60 giorni
previsti per la rendicontazione in File F, secondo quanto disposto
dalla DGR n. X/1185 del 20 dicembre 2013, consentendo anche la
copertura sino a 90 giorni, al fine di far coincidere la visita di controllo con la fornitura/erogazione della terapia.
4.Va garantita l’integrazione delle informazioni sul paziente affetto
da Malattia Rara, pertanto il Medico di Medicina Generale o Pediatra di Libera Scelta devono ricevere puntuale ed adeguata informazione circa la diagnosi e i trattamenti prescritti dal Presidio di RMR
e/o gestiti dall’AO e ASL.
5.Farmaci inseriti nella L. 648/96 (Tipologia 3 del File F): l’erogazione dei farmaci inclusi nella L. 648/96 relativamente alle Malattie
Rare, anche se classificati in fascia A, è unicamente di competenza
del Presidio di RMR.
6.Si evidenzia inoltre che, nel caso di farmaci off-label (per quanto previsto dai PDTA o nell’ambito di un utilizzo off-label individuale), la prescrizione deve rispettare quanto disposto dalla legge
Regione Lombardia
87
94/98 “Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge
17 febbraio 1998, n. 23, recante disposizioni urgenti in materia di
sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria”, G.U. n. 86 del 14 aprile 1998.
7.I farmaci esteri possono essere forniti solo per le indicazioni registrate nei paesi di provenienza (ai sensi del D.M. 31 gennaio 2006
“Modificazioni al decreto 11 febbraio 1997, Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero”) .
L’ospedale territoriale/periferico/vicino alla residenza
La Struttura territoriale, individuata dal Presidio di RMR regionale ed in collegamento funzionale con esso, provvede all’infusione
di terapie complesse che comportano assistenza ospedaliera, qualora
venga richiesto dal paziente l’accesso alla terapia nel luogo più vicino
alla residenza. Tale possibilità si applica anche per pazienti presi in
carico da Presidi di RMR extraregione, qualora si verifichino le condizioni suddette. Si evitano così spostamenti che possono risultare
economicamente onerosi e/o gravosi in termine di tempo necessario,
con conseguente peggioramento della qualità della vita, in accordo
con la normativa vigente (DGR 20 gennaio 2009 n. VIII/8884, art.3
Burl.,1° suppl. straord. al n. 5 3 febbraio 2009).
L’ASL di competenza territoriale
1.L’ASL ha competenza e predispone, anche per il tramite delle farmacie territoriali, l’erogazione dei farmaci in fascia A e C e dei
galenici prescritti (ricetta rossa) e di tutto quanto non richiede assistenza specialistica.
2.Per i pazienti lombardi, in cura presso Presidi di RMR extraregionali, l’ASL assicura l’erogazione delle terapie non disponibili
presso le farmacie al pubblico e l’importazione dei farmaci esteri
eventualmente prescritti, sia non registrati che carenti sul territorio
nazionale, anche per tramite dei Presidi di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni. L’allocazione presso Strutture ospedaliere regionali va riservata alle terapie infusionali e/o
che richiedono un complesso monitoraggio. L’ASL garantisce la
88
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
continuità assistenziale tramite farmaci disponibili in commercio, a
bassa criticità di utilizzo, evitando duplicazioni di visite e controlli
ospedalieri che si traducono in un aumento ingiustificato dei costi
complessivi per il SSR.
Va sempre attentamente valutata e condivisa la necessità di indirizzare il paziente seguito da un centro extraregionale ad un centro di
RMR regionale, ospedale territoriale, IRCCS o Fondazione, la scelta
deve essere fatta tenendo conto delle necessità cliniche e nel rispetto
delle scelte del paziente.
Qualora sia necessaria una specifica assistenza ospedaliera per
l’assistito lombardo seguito da Presidi di RMR fuori regione, l’ASL
di competenza esercita un ruolo di coordinamento e di facilitazione all’accesso delle cure, coordina gli interventi, fornisce al clinico
di competenza dell’ospedale locale o del Presidio di RMR regionale
tutta la documentazione necessaria e gli indispensabili contatti con lo
specialista del Centro di riferimento di provenienza.
Tempi di adozione
Le ASL, le Strutture sanitarie e i Presidi di RMR nel corso dell’anno 2014 dovranno attivarsi per rendere attuativa tale procedura prevedendo l’adozione di un protocollo d’intesa che verrà sottoscritto
dall’ASL, dalle Strutture sanitarie di competenza territoriale e dai
suoi Presidi di RMR e che dovrà essere inviato al Centro di Coordinamento della Rete Regionale Malattie Rare e alla DG Salute, al fine di
pubblicarlo sul sito regionale.
Regione Lombardia
89
➤Documento a cura del gruppo di lavoro “Malattie Rare e farmaci
orfani”:
Gedeone Baraldo
Daria Bettoni
Erica Daina
Mirosa Dellagiovanna
Domenica Dibendetto
Federica Maria Falcone
Ida Fortino
Sara Gamba
Carmela Nisticò
Maurizia Punginelli
Isabella Ruggeri
Marcello Sottocorno
Giancarlo Taddei
Tullio Testa
Adriana Turco
Claudio Zucchi
Utilizzo di farmaci fuori indicazione (off-label)
Erica Daina
Sulla base di una linea di condotta condivisa a livello regionale, in
casi selezionati, quando non siano disponibili o si siano già dimostrati
inefficaci farmaci in indicazione, lo specialista, che opera nel Presidio
di riferimento per una determinata Malattia Rara, può proporre l’impiego di un farmaco al di fuori delle indicazioni autorizzate riportate
nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
Tale uso off-label può attenere l’impiego del farmaco secondo una
diversa indicazione terapeutica, un diverso dosaggio, una diversa modalità di somministrazione, un diverso gruppo di pazienti, rispetto a
quelli per cui ha ottenuto l’AIC e riportati in RCP.
90
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Nel considerare le possibilità di impiego off-label di un farmaco è
necessario tener conto delle seguenti norme:
• Dal 1996 il SSN può erogare a proprie spese farmaci utilizzati offlabel, purché ricompresi nella L. 648/96 o nelle Liste di “farmaci
con uso consolidato sulla base dei dati della letteratura scientifica,
per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di AIC” predisposte e periodicamente aggiornate da AIFA.
• A fronte di tale disposizione generale, la cosiddetta “Legge Di Bella” (art. 3 del Decreto Legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito
con modificazioni dalla Legge 8 aprile 1998, n. 94) ha subordinato
la prescrivibilità di farmaci off-label – e il loro uso a carico del
SSN – alla valutazione del medico curante che il proprio paziente
non possa essere trattato con medicinali già approvati (cioè dotati
di un’AIC che riporti espressamente l’indicazione terapeutica rilevante), purché di simile impiego off-label sia già stato dato atto
nella letteratura scientifica.
• La Finanziaria del 2008 (art. 2, comma 348, della Legge 24 dicembre 2007, n. 244), ha quindi introdotto un’ulteriore delimitazione delle prescrizioni di farmaci off-label all’interno del SSN e
a suo carico, e ha disposto che in nessun caso il medico curante
può prescrivere, per il trattamento di una determinata patologia,
un medicinale di cui non è autorizzato il commercio quando sul
proposto impiego del medicinale non siano disponibili almeno dati
favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda.
Da quanto esposto si conclude che lo specialista che opera in un
Presidio della Rete Malattie Rare può prescrivere un farmaco off-label, inserendolo nel Piano Terapeutico, quando:
a.L’impiego proposto è previsto nella L. 648/96 o nelle Liste di
“farmaci con uso consolidato sulla base dei dati della letteratura
scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal
provvedimento di AIC” predisposte e periodicamente aggiornate
da AIFA.
Regione Lombardia
91
b.In casi non contemplati al punto a, se sono comunque soddisfatte
tutte le seguenti condizioni:
1. il paziente non può essere trattato con medicinali già approvati;
2. assunzione di responsabilità da parte del medico prescrittore;
3. acquisizione del consenso informato da parte del paziente o del
legale rappresentante;
4. disponibilità almeno di dati favorevoli di sperimentazioni cliniche di fase seconda.
In singoli casi, in particolare per quanto riguarda condizioni tanto
rare da non rendere realizzabili sperimentazioni cliniche di fase seconda, il Centro di Coordinamento, in accordo con la Direzione Generale
Sanità, è disponibile a fornire un parere in merito alla possibilità di
una prescrizione a carico del Servizio Sanitario Regionale (SSR).
Queste indicazioni sono state ribadite dalla Nota della Regione
Lombardia del 9 gennaio 2015, Protocollo H1.2015.0000597, che
si richiama alle “Determinazioni in ordine alla gestione del Servizio
Socio Sanitario Regionale per l’esercizio 2015”, DGR n. X/2989 del
23 dicembre 2014.
Nel documento si evidenzia che le ASL, le Strutture sanitarie e i
Presidi di Rete Malattie Rare nel 2015 dovranno attivarsi rendendo
attuative le disposizioni date, prevedendo l’aggiornamento dei protocolli sottoscritti dalle ASL, dalle Strutture sanitarie di competenza
territoriale e dai Presidi di Rete nel corso del 2014. I protocolli aggiornati dovranno essere inviati al Centro Regionale delle Malattie
Rare e alla DG Salute, per pubblicarli sul sito regionale:
“Se il paziente risiede fuori regione, riceverà il Piano Terapeutico e
farà riferimento alla ASL di competenza.
Per i pazienti lombardi, in cura presso Presidi di RMR extraregionali, la ASL assicura l’erogazione delle terapie non disponibili presso
le farmacie al pubblico, dei farmaci off-label, e l’importazione dei
farmaci esteri eventualmente prescritti, sia non registrati che carenti
sul territorio nazionale, direttamente o anche per tramite dei Presidi
di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni. L’allocazione presso Strutture ospedaliere regionali va riservata alle terapie
infusionali e/o che richiedono un complesso monitoraggio. La ASL
92
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
garantisce la continuità assistenziale tramite farmaci disponibili in
commercio, a bassa criticità di utilizzo.
Per quanto attiene la fornitura, in analogia con quanto previsto per i
farmaci inseriti nella Legge 648/96, per gli assistiti dal SSR lombardo
l’erogazione deve essere garantita dal Presidio di Rete Malattie Rare
e la rendicontazione è in tipologia 10 del File F (se erogata dal Presidi
di RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni), in tipologia 13 del File F (se erogata direttamente dalla ASL)”.
Altra normativa regionale
DGR Lombarda n. VII/10125, Seduta del 6 agosto 2002. Aggiornamento della Rete dei Presidi e riclassificazione delle patologie
trattate dai Presidi precedentemente individuati, sono inserite:
• alterazioni congenite del metabolismo del ferro – Emocromatosi
ereditaria RCG100;
• sprue celiaca RI0060;
• sindrome di Down RN0660.
DGR Lombarda n. VII/20784, Seduta del 16 febbraio 2005. Aggiornamento della Rete dei Presidi, adozione della Scheda sinottica
quale strumento di verifica del possesso dei requisiti dei centri di riferimento e deliberazione di un aggiornamento periodico almeno semestrale. L’aggiornamento è compito della Direzione Generale Sanità
sentito il “Centro di riferimento” Centro di Ricerche Cliniche per le
Malattie Rare Aldo e Cele Daccò, dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, con sede a Ranica (Bergamo).
DGR Lombarda n. VIII/3069, Seduta dell’1 agosto 2006. Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie, mandato alla Direzione Generale Sanità di rinnovare il Gruppo di lavoro con funzioni
di coordinamento operativo e di condivisione delle strategie comuni
da mettere in atto per le Malattie Rare.
Regione Lombardia
93
DGR Lombarda n. VIII/8884, Seduta del 20 gennaio 2009
• Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie.
• Approvazione del Registro delle Malattie Rare, secondo il manuale tecnico che è parte integrante del provvedimento (Allegato 3).
• Agevolazione dei Percorsi Assistenziali consentendo la somministrazione ambulatoriale di terapie innovative ad alto costo anche
nei Presidi Ospedalieri non appartenenti alla Rete delle Malattie
Rare, ma di afferenza territoriale degli utenti, purché funzionalmente collegati ai Presidi della RMR, a cui restano in carico per la
sorveglianza periodica e la definizione degli specifici PDTA.
• Agevolazione dei Percorsi Riabilitativi.
• Predisposizione di una Scheda per la Prescrizione del Progetto
Riabilitativo Individuale.
• Integrazione con i Referenti designati dalle ASL del Gruppo di
lavoro che ha funzioni di coordinamento operativo.
La DGR Lombarda n. VIII/9459 del 20 maggio 2009, prot.
H1.0032004 del 2009, con un progetto cofinanziato ha portato all’istituzione di 15 Nuclei ASL per le MR, con uffici, sportelli, numeri
telefonici dedicati, strettamente integrati nella Rete Regionale delle
Malattie Rare, in grado di rispondere alle esigenze dei pazienti con
Malattie Rare nel proprio ambito territoriale.
È previsto un referente amministrativo, un medico, un infermiere
ed un farmacista di riferimento durante gli orari di lavoro. Pertanto in
ogni ASL lombarda è stato istituito un punto territoriale, il cui indirizzo compare sul sito internet aziendale, con numero verde dedicato, email, nominativi di riferimento delle figure tecniche anzidette e orari.
Decreto n. 4978, Seduta dell’1 giugno 2011. Aggiornamento delle
patologie rare.
DGR Lombarda n. IX/3014, Seduta del 15 febbraio 2012. Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie.
DGR Lombarda n. IX/4814, Seduta del 6 febbraio 2013:
• Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie.
94
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• Si ribadisce che, per agevolare i percorsi riabilitativi per i cittadini
affetti da Malattie Rare, è consentito usufruire di Terapie Riabilitative anche nei Presidi non della rete M.R., ma ad essi collegati
per gli aspetti specifici di presa in carico assistenziale (ai sensi della
DGR n. VIII/8884 del 20 gennaio 2009, punto 4 del deliberato).
• Si stabilisce che dall’anno 2013, l’aggiornamento della rete regionale delle Malattie Rare avverrà con cadenza semestrale, secondo le seguenti modalità:
a. candidature a nuovo Presidio o per nuove patologie (per i Presidi già della Rete) vanno trasmesse col modulo già previsto dalla
DGR 8884/2009, solo nei mesi di marzo (dal 1 al 31) e settembre
(dal 1 al 30);
b. eventuali revoche potranno essere comunicate in ogni momento;
c. l’aggiornamento della rete regionale delle Malattie Rare avverrà
entro la fine di luglio (considerando le candidature di marzo e le
revoche intervenute) ed entro la fine di gennaio dell’anno successivo (considerando le candidature di settembre e le revoche
intervenute).
DGR Lombarda n. X/419, Seduta del 19 luglio 2013. Aggiornamento della Rete dei Presidi e delle patologie.
DGR Lombarda n. x/1399, Seduta del 21 febbraio 2014. Introduzione di indicatori per l’individuazione dei nuovi Presidi, condivisi
con il “Sottogruppo per la definizione delle caratteristiche dei Presidi
della Rete Regionale per le Malattie Rare” del Gruppo di Lavoro di
Coordinamento Regionale sulle malattie Rare (istituito con DDG Sanità 9889 del 30 ottobre 2013):
1.Connessione con il sistema CRS-SISS per gli adempimenti relativi
Registro Lombardo Malattie Rare (ReLMaR).
2.Sono individuabili come Presidi esclusivamente:
•S
trutture che garantiscano la presa in carico globale e multidisciplinare del paziente con MR, incluse la fase di accertamento
diagnostico, follow up e trattamento;
Regione Lombardia
95
• Strutture dotate, per le malattie che lo richiedono:
a.servizio di Emergenza/Urgenza;
b.servizio di consulenza genetica;
c. Servizi di medicina di Laboratorio (SMeL) specializzato in citogenetica e genetica medica o documentato collegamento funzionale con detto SMeL.
3. Per patologie molto rare si potranno individuare nuovi Presidi, previa verifica delle seguenti condizioni:
a. patologie con numero di esenzioni attive a livello regionale ≤10
e numero attuale di Presidi <5;
b. patologie con numero di esenzioni attive a livello regionale ≤100
e numero attuale di Presidi <10 (fatta eccezione per eventuali
nuovi Presidi localizzati in una Provincia priva di riferimenti);
prossimo aggiornamento previsto per dicembre 2014.
Si stabilisce che:
a. Per garantire che i Presidi già individuati quali centri di riferimento per singole patologie rare siano effettivamente attivi nel
follow-up dei pazienti, si ravvisa necessario effettuare una verifica, in termini di casi inseriti nel Registro per singola patologia, in
rapporto alla prevalenza della stessa alla data del 30 giugno 2014
(registro regionale e dati amministrativi relativi alle esenzioni
attive in Regione).
b Dopo la verifica si valuterà la permanenza dei Presidi, per le singole patologie, nella Rete Regionale delle Malattie Rare.
c. Le candidature a nuovo Presidio o per nuove patologie (per i Presidi già della Rete) vanno trasmesse col modulo, Allegato 2, che
è parte integrante dell’atto, esclusivamente nel mese di settembre
(dal 1 al 30).
d. Eventuali revoche potranno essere comunicate in ogni momento;
e. L’aggiornamento complessivo della Rete Regionale delle Malattie Rare, che riguarderà sia i Presidi già nella RMR (conferma
o mancata inclusione nella RMR per la singola patologia), sia
le candidature a nuovo Presidio o per nuove patologie, avverrà
entro il 31 dicembre 2014.
96
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Costituzione di un Nucleo di Valutazione composto da:
•
•
•
•
•
4 referenti dei Presidi di Rete;
1 referente dell’ASL;
1 referente delle Associazioni;
2 referenti di RL;
1 referente del Centro di Coordinamento.
Si riporta il modulo di candidatura a Presidio della Rete Regionale
per le Malattie Rare e, di seguito, il modulo di segnalazione per Malattia Rara afferente.
97
Regione Lombardia
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………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
□ Il Centro È UN PRESIDIO della Rete Lombarda per le Malattie Rare (D.G.R. n. VII/7328 del
11/12/2001 e successivi aggiornamenti)
□ Il Centro NON È UN PRESIDIO della Rete Lombarda per le Malattie Rare
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2.1 Codice esenzione Malattia Rara/Gruppo
2.2 Denominazione della Malattia Rara/Gruppo
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
2.3 Malattie afferenti (se codice di Gruppo)
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
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3.1 Numero casi trattati nei 5
anni precedenti a quello
della candidatura
3.2 Numero di nuove diagnosi
nei 5 anni precedenti a
quello della candidatura
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
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4.1 Età adulta
4.2 Età pediatrica
Unità Operativa
…………………………………………………………………………………………………
Nome e Cognome
…………………………………………………………………………………………………
Telefono
…………………………………………………………………………………………………
Email
…………………………………………………………………………………………………
Unità Operativa
…………………………………………………………………………………………………
Nome e Cognome
…………………………………………………………………………………………………
Telefono
…………………………………………………………………………………………………
Email
…………………………………………………………………………………………………
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Se SI, riportare di seguito i lavori indicizzati nella banca dati PUBMED evidenziando gli Autori che
lavorano presso il Centro
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98
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
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


6.1 Se SI, allegare documentazione
Accreditata ECM?
Se SI, indicare il numero di crediti ottenuti negli ultimi 5 anni
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
6.2 Partecipazione a “trials clinici”?

Se SI, allegare documentazione.
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
Se SI, indicare la DENOMINAZIONE del gruppo collaborativo/Rete
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
Se SI, indicare l’OGGETTO del gruppo collaborativo/Rete
………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………
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8.1 Il percorso diagnosticoterapeutico è garantito
nella sua interezza dal Centro candidato
□
in parte, per mezzo di una collaborazione esterna
□
in Italia
8.2 Esiste una lista d’attesa?
Se SI, indicare il tempo di attesa medio per una prima visita
□
all’estero


 giorni
8.3 Presso il Centro è attivo un servizio di emergenza/urgenza?


8.4 Presso il Centro è attivo un servizio di consulenza genetica?




8.5 Presso il Centro è attivo un Servizio di Medicina di Laboratorio (SMeL)
specializzato in citogenetica e genetica medica? ()
()
In caso di risposta negativa al punto 8.5:
8.6 Il Centro è in collegamento funzionale con uno SMeL specializzato in
citogenetica e genetica medica? Se Si allegare relativa documentazione.
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99
Regione Lombardia
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

Se SI, indicare di seguito i riferimenti dell’Associazione
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Indicazioni per la trasmissione delle istanze.
E’ necessario compilare un modulo per ciascuna patologia per cui la Struttura sanitaria
si candida.
Le istanze, a firma del legale rappresentante dell’Ente, con allegato il modulo per la
candidatura a Presidio della Rete Regionale per le Malattie Rare ed eventuale ulteriore
documentazione, devono essere indirizzate a:
REGIONE LOMBARDIA  DIREZIONE GENERALE SALUTE
U.O. GOVERNO DEI DATI, DELLE STRATEGIE E DEI PIANI DEL SISTEMA SANITARIO
PIAZZA CITTÀ DI LOMBARDIA, 1 – 20124 MILANO
[email protected]
e trasmesse per conoscenza al:
CENTRO DI COORDINAMENTO  RETE REGIONALE PER LE MALATTIE RARE
CENTRO DI RICERCHE CLINICHE PER LE MALATTIE RARE "ALDO E CELE DACCÒ",
VILLA CAMOZZI
VIA G.B. CAMOZZI 3, 24020 RANICA (BG)
EMAIL: [email protected]
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100
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
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Regione Lombardia
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NORMATIVA
  1. Delibera della Giunta Regionale Lombarda n. VII/7328 del 2001.
 2. DGR n. 1185/2013 - 3.3.5. Malattie Rare: percorso CONDIVISO ASL/AO di
presa in carico del 28 gennaio 2014 (nel testo)
  3. Nota della Regione Lombardia del 9 gennaio 2015, Protocollo H1.2015.0000597,
sull’uso off label dei farmaci nelle Malattie Rare.
  4. D
GR Lombarda n. VII/10125, Seduta del 6 agosto 2002.
  5. D
GR Lombarda n. VII/20784, Seduta del 16 febbraio 2005.
  6. D
GR Lombarda n. VIII/3069, Seduta del 1 agosto 2006.
  7. D
GR Lombarda n. VIII/8884, Seduta del 20 gennaio 2009.
  8. D
GR Lombarda n. VIII/9459 Seduta del 20 maggio 2009.
  9. D
ecreto n. 4978, Seduta dell’1 giugno 2011.
10. D
GR Lombarda n. IX/3014, Seduta del 15 febbraio 2012.
11. D
RG Lombarda n. IX/4814, Seduta del 6 febbraio 2013.
12. D
RG Lombarda n. X/419, Seduta del 19 luglio 2013.
13. D
RG Lombarda n. X/1399, Seduta del 21 febbraio 2014.
14. Modulo per la candidatura a Presidio della Rete Regionale per le Malattie Rare.
15. M
odulo segnalazione Malattia Rara Afferente.
16. Lista dei Centri individuati per la prescrizione dei farmaci orfani: Elaprase, Kuvan, Orfadin, Soliris e IG-Vena, aggiornamento Centri, Protocollo
H1.2015.0005399 del 17 febbraio 2015.
102
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Il punto di vista dell’ospedale
Maria Pia Raffaelli, Ester Guarnone
Ai pazienti che hanno avuto diagnosi di Malattia Rara dai Presidi
autorizzati e ottenuto l’esenzione, potranno essere erogati, secondo
le modalità individuate da ogni Regione, i medicinali di classe A,
classe H e classe C1 oltre ai farmaci inseriti nell’elenco predisposto
dal­l’AIFA, ai sensi della Legge 648/96, e ai farmaci registrati all’estero. Per la Regione Lombardia si fa riferimento alla Delibera della
Giunta Regionale Lombarda N. VII/7328, Seduta del 11 dicembre
2001 “Individuazione della rete regionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi, la terapia delle Malattie Rare ai sensi D.M.18
maggio 2001 n. 279 per “L’assistenza farmaceutica”.
La fornitura di farmaci prescritti e presenti nel Piano Terapeutico
redatto, in rete, dallo specialista del Presidio autorizzato può avvenire:
a.Tramite il Presidio di rete nel caso di somministrazione ambulatoriale del farmaco. Il Presidio erogatore chiederà il rimborso con il
File F Tipologia-10 (farmaci per Malattie Rare).
b.Tramite l’ASL di appartenenza del paziente o, in base a disposizioni di ogni singola ASL, tramite il Presidio di rete nel caso di
trattamenti terapeutici domiciliari. Il Presidio erogatore chiederà il
rimborso con il File F con le seguenti modalità:
• farmaci classe H: Tipologia-10 (farmaci per Malattie Rare);
• farmaci classe A-exOSP2: Tipologia-6 (farmaci con doppio canale di distribuzione, vedi Circolare Regionale 11 novembre 2010
n. 37166, relativa alla riclassificazione degli ex OSP 2 in fascia
A, di cui alla G.U. 261 dell’8 novembre 2010). Questa tipologia è
extrabudget;
• farmaci non registrati in Italia compresi quelli previsti dai protocolli clinici concordati dai Presidi di rete con il centro interregionale di riferimento (CIR): Tipologia-9 (farmaci non registrati in
Italia per uso domiciliare);
1
Non in tutte le Regioni vengono erogati i farmaci in fascia C.
Regione Lombardia
103
• farmaci inclusi nella Legge 648/96 e nelle Liste dei Farmaci offlabel ad uso consolidato: Tipologia-3 (farmaci non registrati comma 4 art. 1 Legge 648/96).
c.Tramite le farmacie aperte al pubblico nel caso di farmaci di classe
A e classe C con ricetta del SSR.
Ogni Regione, con specifiche delibere, definisce linee di indirizzo
sull’appropriatezza d’uso del File F, in particolare per quanto riguarda
l’assegnazione delle diverse tipologie di medicinali per i quali è previsto il rimborso attraverso il File F (somministrazione e/o erogazione
diretta di farmaci a pazienti non ricoverati).
Nella Regione Lombardia si applica la Circolare Regione Lombardia Prot. H1.26885 del 4 maggio 2004 e successivi aggiornamenti.
I farmaci quindi vengono gestiti in regime di File F ed il Presidio
erogatore chiede il rimborso da parte dell’ASL.
In analogia con tutti i medicinali, anche quelli per le Malattie Rare
devono essere utilizzati secondo le indicazioni previste dal Ministero
della Salute:
• RCP;
• classe di appartenenza del medicinale;
• disposizioni/decreti ministeriali e regionali specifici relativi a particolari farmaci/patologie rare.
Nella fase d’attivazione del File F devono essere disponibili tutte
le informazioni necessarie sia per garantire la sicurezza e l’appropriatezza, nonché per effettuare le opportune valutazioni farmacoeconomiche e farmacoepidemiologiche. In particolare il prescrittore
dovrà compilare il Piano Terapeutico in rete, e, se prevista, la scheda
di monitoraggio AIFA (è motivo di non rimborso la mancata o incompleta iscrizione del paziente nel registro) e va richiesto (ed inserito
nella cartella clinica) il consenso informato del paziente, nel caso di
medicinali erogati secondo la Legge 648/96. La quantità di farmaco
dispensato non deve eccedere i mesi di terapia previsti (2 di norma,
salvo diversa indicazione regionale, sono 3 per farmaci in fascia A e H
e registrati all’estero che si possono somministrare a domicilio, orali e
104
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
sottocutanei, per le Malattie Rare,2 al fine di far coincidere la visita di
controllo con la fornitura/erogazione della terapia). In caso di dispensazione del medicinale per uso domiciliare, è necessario acquisire la
firma del paziente, a riscontro dell’avvenuta consegna.
Per chiarezza si riporta uno schema delle diverse tipologie di File F
con evidenziate le tipologie di interesse. Solo per l’emofilia è previsto
il rimborso anche durante il ricovero dei farmaci specifici (fattori della coagulazione), il provvedimento deriva dalla necessità di rimborsare il costo delle terapie spesso molto rilevante (Circolare Regionale
11 febbraio 2010 H1.2010.0005855).
I farmaci oggi erogabili sono suddivisi nelle seguenti tipologie:
  1. innovativi di fascia H;
  2. ambulatoriali (somministrati e non previsti dalla tariffa ambulatoriale);
  3. non registrati (L. 648/96);
  4. terapie iposensibilizzanti preparati galenici (dal 26 febbraio 2015
per le immunoterapie iposensibilizzanti (ITS) con altri allergeni
che non siano le graminacee);
  5. prescritti per terapia domiciliare a soggetti sottoposti a cicli programmati o in Day-Hospital;
  6. ex nota CUF 37, duplice via A-PHT;
  7. multiterapia Di Bella e antiblastici iniettabili domiciliarmente;3
  8. forniti a stranieri con codice individuale STP;
  9. esteri per uso domiciliare;
10. destinati alla cura delle Malattie Rare;
11. primo ciclo di terapia alla dimissione e/o dopo visita ambulatoriale;
12. farmaci distribuiti agli istituti penitenziari;
13. farmaci di uso domiciliare acquistati e forniti direttamente
dalle ASL non soggetti a rimborso, debito informativo;
14. fattori della coagulazione somministrati ad emofilici ricoverati;
DGR n. 1185/2013 - 3.3.5. Malattie Rare: percorso condiviso ASL/AO di presa in carico del 28
gennaio 2014.
3
Non attivo.
2
Regione Lombardia
105
15. rimborsi (note di credito esposte Risk Sharing e Payment by result);
16. emocomponenti;
18. farmaci per HCV;
19. note di credito relative ai nuovi farmaci HCV rimborsi AIFA Nuovi antivirali HCV
Ogni ASL, anche nell’ambito della stessa Regione, mette in atto
proprie procedure per ottimizzare il percorso diagnostico e terapeutico in pazienti affetti da Malattie Rare che necessitano di assistenza
continua.
Il flusso dei pazienti affetti da Malattia Rara è determinato dalla strutturazione della rete dei Presidi individuati per la diagnosi e
il trattamento delle Malattie Rare. Pertanto spesso succede che pazienti appartenenti all’ASL di residenza accedano, in base alla specifica patologia presente nell’Elenco Ministeriale (allegato 1 al D.M.
279/2001), a Presidi autorizzati extra-provincia/extra-regione. Per
evitare ai pazienti disagi per i continui trasferimenti presso il Presidio di riferimento, esclusivamente per la sola consegna domiciliare/
somministrazione ambulatoriale, ogni ASL stabilisce dei percorsi per
garantire la continuità delle terapie. Lo stesso Presidio di rete continuerà ad essere centro di riferimento per la prescrizione terapeutica e
per eventuali controlli che riguardano la patologia del paziente.
Ad esempio, per quanto riguarda le terapie prescritte a pazienti residenti in Bergamo e provincia, ma seguiti da centri autorizzati
extra-provincia/regione, l’ASL di Bergamo, con Delibera n. 756 del 2
dicembre 2009, assicura ai pazienti residenti in città/provincia, compresi i pazienti affetti da Malattie Rare, le terapie prescritte da Strutture Sanitarie extra-provincia/extra-regione. Con questa Delibera ha
individuato nei Presidi ospedalieri la fornitura dei medicinali ex-Osp2
e di quelli della Legge 648/96 a garanzia della continuità terapeutica
Ospedale-Territorio. Pertanto, se il clinico condivide la terapia, il paziente viene preso in carico dal Presidio ospedaliero territorialmente
afferente (anche se non è centro individuato dalla Regione per diagnosi e Piano Terapeutico) che provvede alla fornitura domiciliare
del medicinale; il paziente però continua ad essere seguito dal centro
prescrittore di riferimento.
106
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Il punto di vista della ASL:
Farmaci in fascia A, H e C
Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò
Ai fini della erogazione di farmaci per i pazienti affetti da Malattia
Rara, la Regione Lombardia, nel rispetto del comma 3 dell’art. 6 del
D.M. 279/2001, definisce con la Delibera n. VII/7328, dell’11/12/2001
le modalità per la distribuzione e l’acquisizione dei farmaci specifici
necessari. Ai pazienti affetti dalle Malattie Rare di cui al D.M. 18
maggio 2001, n. 279 possono essere forniti gratuitamente tutti i farmaci registrati sul territorio nazionale, di classe A (compresi quelli
di fascia H) B4 e C, oltre ai farmaci inseriti nell’elenco predisposto
dalla CUF ai sensi della Legge 648/96 e i farmaci registrati all’estero,
previsti dai protocolli clinici concordati dai Presidi di rete col centro
interregionale di riferimento. Allo scopo, il competente medico specialista del Presidio di rete predisporrà il Piano Terapeutico attraverso
la compilazione della scheda per la prescrizione dei farmaci. Copie
di detta scheda dovranno essere fatte pervenire al medico curante
dell’assistito (MMG o PLS) e alla ASL di residenza dello stesso. Il
medico di assistenza primaria generale e/o pediatra di famiglia, utilizzando i moduli del SSN, prescriverà le terapie indicate, nelle quantità
consentite dalla normativa vigente.
Sono previste una o due prescrizioni per ricetta per un numero
complessivo di pezzi non superiore a 3 (secondo le raccomandazioni già fornite in materia di multiprescrizione), indicando sulla
ricetta il numero di esenzione relativo alla patologia. La prescrizione potrà essere fatta anche dal medico specialista del Presidio
di rete, purché in possesso del ricettario del SSN.
La DGR X/1185 del 20 dicembre 2013 (regole 2014) richiede la
condivisione tra le AA.OO. e le ASL della Regione Lombardia di un
percorso per il paziente affetto da Malattia Rara. Detto percorso è
stato elaborato dal gruppo di lavoro regionale con lo scopo di definire
ruoli delle ASL e degli Ospedali, evidenziare le competenze dei Presi4
Ora abolita.
Regione Lombardia
107
Figura 5.1 • Riepilogo esenzioni per Malattie Rare
di di Rete Malattie Rare (RMR) e delle Strutture presenti nel luogo di
residenza dell’assistito nell’intento di facilitare l’accesso alle terapie
appropriate, superare un percorso spesso “ad ostacoli” ed uniformare
il processo sul territorio regionale. Per quanto riguarda l’erogazione
dei farmaci, il gruppo regionale ha individuato i diversi attori che garantiscono la dispensazione delle terapie prescritte.
Il Presidio di Rete Malattie Rare (RMR) ha competenza per la fornitura dei farmaci in fascia H e dei farmaci registrati all’estero che
si possono somministrare a domicilio (terapie orali e sottocutanee),
dei farmaci caratterizzati da particolari difficoltà di reperimento e/o
di gestione e di quelli inseriti nei Registri Farmaci sottoposti a Monitoraggio predisposti da AIFA. Per ridurre gli accessi del paziente si
deroga dai 60 giorni previsti per la rendicontazione in File F, secondo
quanto disposto dalla DGR n. X/1185 del 20 dicembre 2013, consentendo anche la copertura sino a 90 giorni, al fine di far coincidere la
108
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
visita di controllo con la fornitura/erogazione della terapia. Compito dei Presidi è anche l’erogazione dei farmaci inseriti nella Legge
648/96 (Tipologia 3 del File F) anche se classificati in fascia A (per
altre indicazioni terapeutiche).
Nel caso di farmaci off-label (per quanto previsto dai PDTA o
nell’ambito di un utilizzo off-label individuale), la prescrizione deve
rispettare quanto disposto dalla Legge 94/98 “Conversione in legge,
con modificazioni, del D.L. 17 febbraio 1998, n. 23, recante disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria”, G.U. n. 86 del 14 aprile 1998.
I farmaci esteri possono essere forniti solo per le indicazioni registrate nei paesi di provenienza (ai sensi del D.M. 31 gennaio 2006
“Modificazioni al decreto 11 febbraio 1997, Modalità di importazione
di specialità medicinali registrate all’estero”).
L’ospedale territoriale/periferico/vicino alla residenza
La Struttura territoriale, individuata dal Presidio di RMR regionale ed in collegamento funzionale con esso, provvede all’infusione
di terapie complesse che comportano assistenza ospedaliera, qualora
venga richiesto dal paziente l’accesso alla terapia nel luogo più vicino
alla residenza. Tale possibilità si applica anche per pazienti presi in
carico da Presidi di RMR extraregione, qualora si verifichino le condizioni suddette. Si evitano così spostamenti che possono risultare
economicamente onerosi e/o gravosi in termine di tempo necessario,
con conseguente peggioramento della qualità della vita, in accordo
con la normativa vigente (DGR 20 gennaio 2009 n. VIII/8884, art. 3
Burl., 1° suppl. straord. al n. 5 3 febbraio 2009).
L’ASL di competenza territoriale
1.Ha competenza e predispone, anche per il tramite delle farmacie
territoriali, l’erogazione dei farmaci in fascia A e C e dei galenici
Regione Lombardia
109
prescritti (ricetta rossa) e di tutto quanto non richiede assistenza
specialistica.
2.Per i pazienti lombardi, in cura presso Presidi di RMR extraregionali, assicura l’erogazione delle terapie non disponibili presso
le farmacie al pubblico e l’importazione dei farmaci esteri eventualmente prescritti, sia non registrati che carenti sul territorio nazionale, anche per tramite dei Presidi di RMR regionali, ospedali
territoriali, IRCCS o Fondazioni. L’allocazione presso Strutture
ospedaliere regionali va riservata alle terapie infusionali e/o che
richiedono un complesso monitoraggio. La ASL garantisce la continuità assistenziale tramite farmaci disponibili in commercio, a
bassa criticità di utilizzo, evitando duplicazioni di visite e controlli
ospedalieri che si traducono in un aumento ingiustificato dei costi
complessivi per il SSR.
Autocertificazione delle esenzioni E30 e E40
La Regione Lombardia ha introdotto due nuovi codici di esenzione
per gli assistiti affetti da patologie croniche o Malattie Rare ed appartenenti ad un nucleo familiare con reddito complessivo non superiore
a € 46.600 incrementato in funzione della composizione del nucleo
stesso.
Gli assistiti aventi diritto possono autocertificare questa condizione al Distretto ASL di appartenenza che provvederà al rilascio e alla
contestuale registrazione a sistema NAR dei codici di esenzione E30
(esenzione per patologia cronica reddito correlata) ed E40 (esenzione
per Malattia Rara reddito correlata).
Questi nuovi codici permetteranno l’utilizzo della Ricetta Dematerializzata anche per questi cittadini (senza necessità della firma autografa sulla ricetta) e potranno essere utilizzati dai medici sulle prescrizioni di assistenza farmaceutica redatte dal 15 gennaio 2015.
Fino al 30 settembre 2015 (periodo probabilmente prorogabile),
possono coesistere le due modalità di prescrizione/fruizione delle
prestazioni in esenzione:
110
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• con Ricetta Rossa = codice esenzione per patologia (o Malattia
Rara) e firma autografa del cittadino;
• con Ricetta Dematerializzata = codice esenzione E30 o E40.
Con l’introduzione dei nuovi codici, in analogia con quanto già
previsto per le esenzioni per reddito di cui ai codici EXX, cade la
necessità di autocertificare con firma autografa la condizione socioreddituale del cittadino.
NORMATIVA
1. Circolare regionale n. 37166 dell’11 novembre 2010, relativa alla G.U. 261 dell’8
novembre 2010 (allegata).
2. Prot. H1.26885 del 04 maggio 2004.
3. Circolare regionale 11 febbraio 2010 H1.2010.0005855 (emofilia).
4. DGR n. X/1185 del 20 dicembre 2013 (file F 60 giorni).
5. ASL di Bergamo, Delibera n. 756 del 2 dicembre 2009.
6. Protocollo n. 0061733/2014, Autocertificazione delle esenzioni E30 e E40 Trasmissione nota Protocollo n. H1.2014.0038417 dell’1 dicembre 2014.
6•Terapie
difficilmente reperibili:
soluzioni ipotizzabili
Daria Bettoni
UNA FLOW-CHART
Si riporta una flow chart per evidenziare il percorso suggerito: la
L. 648/96 o l’off-label consolidato sono le opzioni migliori, quando
possibili, perché includono “a monte” una validazione della prescrizione da parte di AIFA, e, di conseguenza, non è richiesta al medico
l’assunzione di responsabilità.
L’expanded access ha il vantaggio di inserire il paziente in uno
studio clinico già in corso e di non gravare per i costi sul SSN, ma
richiede il parere favorevole del Comitato Etico locale e che siano
soddisfatti precisi vincoli (vedi capitolo di riferimento), mentre l’importazione dei farmaci dall’estero riguarda sempre medicinali autorizzati, e quindi sperimentati nei paesi di provenienza per l’indicazione terapeutica registrata.
La prescrizione off-label è la soluzione da percorrere quando tutte
le altre alternative non siano praticabili, perché dà meno garanzie al
paziente e al prescrittore (Figura 6.1).
Nella pagina successiva è rappresentato un quadro riassuntivo della
normativa, dei corrispondenti vincoli; la parte riguardante il File F è
relativa alla Regione Lombardia.
112
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Terapie difficilmente reperibili
L. 648/96 ed off-label
consolidato
Expanded
access
Importazione
dall’estero
Off-label
Figura 6.1 • Flow-chart per terapie difficilmente reperibili
Quadro riassuntivo della normativa
Requisito
L. 94/98
off-label
L. 648/96
Mancanza
di valida
alternativa
terapeutica
Sì
Sì
Consenso
informato del
paziente
Sì
Documentazione
scientifica a
supporto
off-label
D.M. 11/2/97
D.M. 8/5/03
Sì, valutazione AIFA
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Sì
Pubblicazioni
scientifiche
accreditate
in campo internazionale
Studi di
fase II
Sì, aut. AIFA,
determina
No, già
registrato
all’estero
Studi di fase
III, o di fase
II in casi
particolari
Assunzione
di responsabilità del
medico
Sì
Non esplicitato
Non esplicitato
Sì
Sì + parere
Comitato
Etico
favorevole
Invio dati di
monitoraggio
No
Ministero e
Regione
No
ASL (Regione)+ AIFA
Ministero e
Regione
File F
Solo per
pazienti non
ricoverati
Solo per
Malattia Rara
tipologia 10
Sì, sempre
tipologia 3
Sì, sempre
tipologia 3
Sì, sempre
tipologia 9
No, il farmaco
è gratuito,
paga la ditta
farmaceutica
consolidato
esteri
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
113
Legge 648/96 ED OFF-LABEL CONSOLIDATO
Quando un farmaco per il trattamento di una Malattia Rara non ha
le indicazioni registrate per quella patologia o non è incluso fra quelli
in commercio, è opportuno verificare se sia inserito nella L. 648/96.
Sono disponibili diversi elenchi (L. 648/96 ed off-label consolidato),
consultabili nel sito dell’AIFA (http://www.agenziafarmaco.gov.it). Il
link diretto è http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativadi-riferimento-sperimentazione-clinica
Se il farmaco è compreso nella L. 648/96, è indispensabile consultare il singolo provvedimento per conoscere i criteri di inclusione ed
esclusione. Se è riportato in una delle liste dell’off-label consolidato
ci si riferisce alla parte riguardante l’estensione di indicazione relativa ad usi consolidati sulla base di evidenze scientifiche presenti in
letteratura. In questi casi il farmaco è a carico del SSN, è erogato
esclusivamente a livello ospedaliero e si può rendicontare in File F
tipologia 3.
Se un farmaco non è in commercio e non è presente nella L. 648/96,
cittadini e operatori sanitari possono richiederne l’inclusione, con
una richiesta specifica e dettagliata corredata dalla documentazione
di supporto che soddisfi i criteri stabiliti dalla legge (provvedimento
CUF del 20 luglio 2000):
www.agenziafarmaco.gov.it
114
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Farmaci off label (L.648/96)
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
115
Farmaci off-label (L. 648/96)
• medicinali innovativi in commercio in altri Stati, ma non sul territorio nazionale;
• medicinali ancora non autorizzati, ma sottoposti a sperimentazione
clinica;
• medicinali da impiegare per una indicazione terapeutica diversa da
quella autorizzata.
Devono essere disponibili risultati di studi clinici di fase seconda.
La documentazione presentata per l’inserimento deve comprendere:
• la relazione scientifica sulla patologia (gravità e assenza di valida
alternativa terapeutica);
• la descrizione del Piano Terapeutico proposto;
• i dati sul costo del trattamento per paziente (mensile o per ciclo di
terapia);
• lo stato autorizzativo del medicinale in Italia e all’estero con indicazioni dell’azienda produttrice/fornitrice;
• la documentazione disponibile: pubblicazioni scientifiche; risultati
di studi clinici di fase prima e seconda, con riferimento anche alla
qualità e sicurezza del medicinale; informazioni su sperimentazioni
cliniche ancora in corso.
Se la CTS esprime parere favorevole, il farmaco viene incluso nella
L. 648/96. Nei singoli provvedimenti sono riportati: il nome del medicinale, l’indicazione terapeutica, i criteri di inclusione e di esclusione,
116
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
il Piano Terapeutico, eventuali condizioni particolari relative a prezzo, fornitura, ecc.
È previsto, dal provvedimento del 31 gennaio 2001, l’invio dei dati
clinici alla CTS ed all’Assessorato alla Sanità della regione di riferimento per i differenti farmaci.
I parametri clinici, sono da trasmettere ogni 3 mesi a cura dei prescrittori, anche in regime di ricovero, mediante gli appositi registri inclusi
nei singoli provvedimenti, alla CTS all’indirizzo sperimentazione.
[email protected] e in cc. a [email protected]
Il format relativo ai parametri clinici è riportato nel provvedimento
citato a pag. 2 ed è poi inserito in ogni provvedimento con gli specifici
indicatori.
I medicinali restano iscritti nell’elenco fino al permanere delle esigenze che ne hanno determinato l’inserimento e, comunque, fino a
nuovo provvedimento della CTS. L’esclusione, che è sempre emessa
con provvedimento ufficiale, pubblicato in G.U., può verificarsi per
successiva registrazione del farmaco, per rivalutazione della sicurezza, efficacia e costi, per la successiva disponibilità di alternative terapeutiche, per la mancata recezione dei dati clinici o di spesa.
Per quanto attiene la fornitura dei farmaci, si stabilisce che siano
le Strutture ospedaliere o le ASL di residenza (in Regione Lombardia
solo gli ospedali (DGR n. 1185/2013 Malattie Rare: percorso condiviso asl/ao di presa in carico del 28 gennaio 2014).
L’obbligo relativo all’invio dei dati di spesa è previsto dal provvedimento 20 luglio 2000, i dati vanno inviati mediante il modello A
(vedi pagina seguente).
La Regione Lombardia dal 20 luglio 2014 ha istituito un flusso
alternativo e sostitutivo semestrale tramite Sistema Modulare Acquisizione Flussi (SMAF) (ora annuale dal 18 giugno 2015, la nota prot.
H1.2015.0018304) dei farmaci utilizzati nella L. 648/96, che prevede la notifica del numero dei pazienti, con la differenziazione delle
diverse indicazioni e non comprende gli usi consolidati (Protocollo
H1.2014.0019502 del 30 maggio 2014).
I requisiti del consenso informato, da redigere in duplice copia su
carta intestata della Struttura presso la quale il paziente è in terapia,
sono illustrati nell’allegato al provvedimento del 20 luglio 2000.
117
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
MOD. A
SCHEDA DI RILEVAZIONE SPESA MEDICINALI EROGABILI AI SENSI DELLA LEGGE 648/96
REGIONE
MEDICINALE
ANNO
INDICAZIONE TERAPEUTICA
TRIM.
1
2
N° PAZ
N° PAZ IN
TOTALI
TRATTAMENTO
3
4
SPESA IVA INCLUSA
SPESA TOTALE
Il testo da sottoporre al paziente, in termini chiari e facilmente
comprensibili, deve contenere:
• generalità del paziente;
• nome e qualifica del medico prescrittore;
• recapito cui fare riferimento in caso di emergenza;
• impegno da parte del medico ad informare il paziente di eventuali
nuovi dati relativi alla terapia;
• nome del medicinale o della specialità medicinale, le modalità di
somministrazione;
• dosaggio, durata del trattamento;
• l’indicazione se il medicinale è autorizzato alla commercializzazione all’estero od autorizzato in Italia per indicazione terapeutica
diversa o in sperimentazione;
• l’incompletezza dei dati relativi alla sicurezza ed efficacia del medicinale per l’indicazione terapeutica corrispondente alla patologia
del paziente;
• i potenziali benefici ed i rischi prevedibili.
118
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Il modulo del consenso informato deve inoltre essere:
a.datato e firmato personalmente dal paziente,
b.datato e firmato personalmente dal medico prescrittore,
o, in casi particolari:
1.datato e firmato dal rappresentante legalmente valido, per minori o
pazienti non in grado di intendere e di volere,
2.datato e firmato da un testimone imparziale, se il paziente, pur in
grado di intendere e volere, è impossibilitato a firmare, ma capace
di manifestare la propria volontà.
Con la firma, il testimone attesta il consenso del paziente.
Una copia del modulo così redatto e firmato rimarrà allegata alla
documentazione clinica del paziente, mentre l’altra verrà consegnata
al paziente stesso o, se del caso, al suo rappresentante legale.
Nelle liste di farmaci con uso consolidato sono invece autorizzate,
sulla base dei dati della letteratura scientifica, indicazioni differenti da
quelle previste dal provvedimento di AIC.
L’elenco dei farmaci inclusi è presente sul sito dell’AIFA in formato pdf (evidenziati in rosso i farmaci orfani e i farmaci utilizzati
per le Malattie Rare) ed in file CSV; questo elenco è periodicamente
aggiornato (ultimo aggiornamento marzo 2015).
FARMACI INCLUSI NELL’OFF-LABEL CONSOLIDATO
Nelle liste di farmaci con uso consolidato sotto riportate è stata autorizzata un’estensione di indicazione, sulla base dei dati della
letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di AIC, anche se solo alcune delle patologie indicate sono Malattie Rare, per completezza si riportano tutti i
provvedimenti.
• Comunicazione AIFA del 4 luglio 2013 - Prescrivibilità antipsicotici atipici e pazienti trattati secondo Legge 648/96.
• Determina AIFA 29 maggio 2007.
• Determina AIFA 16 ottobre 2007.
• Determina AIFA 9 dicembre 2008.
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
119
• Determina AIFA 18 maggio 2011.
• Determina AIFA 27 luglio 2011, rettifica Determinazione 18 maggio 2011.
• Determina AIFA 26 novembre 2014 (inserimento atazanavir).
• Determina AIFA 20 maggio 2013 (Creazione lista n. 7).
• Determina AIFA 22 gennaio 2014 (bendamustina).
• Determina AIFA 17 febbraio 2014 (basiliximab).
• Determina AIFA 6 marzo 2014 (Sonovue).
• Determina AIFA 6 marzo 2014 (Concentrati FVIII e FIX).
• Determina AIFA 14 marzo 2014 (Creazione lista n. 8).
• Determina AIFA 30 giugno 2014 (Allegato n. 5).
• Determina AIFA 17 luglio 2014 (Allegato n. 4).
• Determina AIFA 13 agosto 2014 (bendamustina x MM).
• Determina AIFA 3 settembre 2014 (Rettifica Allegato n. 4).
• Determina AIFA 19 settembre 2014 (inserimento verde indocianina).
• Determina AIFA 25 settembre 2014 (esclusione lenalidomide).
• Determina AIFA 25 settembre 2014 (modifica everolimus).
• Lista farmaci Oncologia adulti (Allegato 1, aggiornamento luglio
2011).
• Lista farmaci Oncologia pediatrica (Allegato 2 - aggiornamento
aprile 2011).
• Lista farmaci Ematologia (Allegato 3 – aggiornamento aprile
2011).
• Lista farmaci Neurologia (Allegato 4 – aggiornamento settembre
2014).
• Lista farmaci Trapiantologia (Allegato 5 – aggiornamento settembre 2014).
• Lista radiofarmaci e diagnostici (Allegato 6 – aggiornamento settembre 2014).
• Lista farmaci antivirali (Allegato 7 – aggiornamento dicembre
2014).
• Lista farmaci patologie cardiache (Allegato 8 – aggiornamento febbraio 2014).
Dopo la lista di farmaci con uso consolidato, sulla base dei dati
della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle
120
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
previste dal provvedimento di autorizzazione all’immissione in commercio, nel trattamento di patologie cardiache pediatriche e nel
trattamento di patologie infettive pediatriche, sono ora disponibili
nuove liste di farmaci con uso consolidato, sulla base dei dati della
letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all’immissione in commercio, nel trattamento di 7 ulteriori patologie pediatriche.
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Determina AIFA 20 gennaio 2010.
Determina AIFA 18 gennaio 2011.
Determina AIFA 27 luglio 2012.
Determina AIFA 28 aprile 2014 (Morfina).
Determina AIFA 14 maggio 2014 (Surfattante).
Lista farmaci pediatrici cardiovascolari (aggiornata a gennaio
2010).
Lista farmaci pediatrici antinfettivi (aggiornata a dicembre 2010).
Lista farmaci pediatrici anestetici (aggiornata a luglio 2012).
Lista farmaci pediatrici gastrointestinali (aggiornata a luglio 2012).
Lista farmaci pediatrici sangue e organi eritropoietici (aggiornata a
luglio 2012).
Lista farmaci pediatrici dermatologici (aggiornata a luglio 2012).
Lista farmaci pediatrici apparato genito-urinario e ormoni sessuali
(aggiornata a luglio 2012).
Lista farmaci pediatrici sistema nervoso e apparato muscolo-scheletrico (aggiornata a luglio 2012).
Lista farmaci pediatrici apparato respiratorio (aggiornata a luglio
2012).
Commento: la consultazione delle diverse liste (L. 648/96 ed off-label consolidato) è complessa, sarebbe opportuno un documento riassuntivo con i diversi riferimenti, aggiornato e facilmente accessibile.
A completamento della normativa nazionale, a livello regionale, a cura del Centro di Coordinamento per le Malattie Rare di Ranica
è stata redatta una tabella delle evidenze ad integrazione dell’offlabel consolidato e della L. 648/96, (ultimo aggiornamento 1 giu-
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
121
gno 2012). Questo documento (disponibile online nella normativa)
costituisce un importante riferimento per una corretta prescrizione a
livello lombardo.
FARMACOVIGILANZA
AIFA prevede (vedi FAQ dicembre 2013, marzo e maggio 2014)
che il medico segnali qualsiasi sospetta reazione avversa a un medicinale impiegato nell’ambito della L. 648/96 al Responsabile di Farmacovigilanza (RFV) della Struttura di appartenenza e al Comitato
Etico competente.
A questo proposito si rileva che la notifica al CE non è congruente con la normativa di impiego dei farmaci nella L. 648/96,
per cui non è prevista alcuna richiesta di autorizzazione al CE.
Per la segnalazione va utilizzata la scheda ministeriale “scheda cartacea” o, preferibilmente, il modello elettronico (“scheda elettronica”).
NORMATIVA
1. Provvedimento CUF del 20 luglio 2000, G.U. n. 219 19 settembre 2000 con
errata-corrige nella G.U. n. 232 del 4 ottobre 2000.
2. P
rovvedimento del 31 gennaio 2001, G.U. n. 70, del 24 marzo 2001.
3. P
rotocollo Regione Lombardia H1.2014.0019502 del 30 maggio 2014.
4. Elenco farmaci erogabili a totale carico del S.S.N. ai sensi della Legge 23 dicembre 1996, n. 648 e relative indicazioni terapeutiche.
5. Liste dell’off-label consolidato, ad integrazione della L. 648/96, Determina AIFA
29 maggio 2007 e successive.
6. Prescrizione off-label per Malattie Rare, tabella delle evidenze, Centro Regionale
delle Malattie Rare Regione Lombardia (ultimo aggiornamento 1 giugno 2012).
7. Nota Regionale Protocollo H1.2015.0018304 del 18/06/2015
122
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
EXPANDED ACCESS (USO COMPASSIONEVOLE)
Se un farmaco è utilizzato in una sperimentazione clinica in Italia
o all’estero, è possibile somministrare tale farmaco al di fuori della
sperimentazione come da D.M. 8 maggio 2003. In questo caso i costi
del farmaco sono a carico della ditta farmaceutica e non del SSN, è
necessaria l’approvazione del CE dell’Ospedale/ASL.
Si riporta la documentazione da trasmettere all’Ufficio Ricerca e
Sperimentazione Clinica dell’AIFA come notifica:
1.richiesta del medicinale formulata dal medico con assunzione di
responsabilità al trattamento secondo protocollo ai sensi dell’art. 4
comma 2 lettera a) del D.M. 8 maggio 2003;
2.notifica del/dei paziente/i candidati al trattamento accompagnata da
breve motivazione clinica;
3.protocollo d’uso del medicinale;
4.documentazione di informazione al paziente accompagnata dal
modulo per l’acquisizione del consenso informato;
5.dichiarazione di disponibilità della ditta alla fornitura del medicinale;
6.parere espresso dal Comitato Etico;
7.documentazione attestante la produzione del medicinale secondo
GMP in accordo con la normativa nazionale e comunitaria;
8.altra documentazione ritenuta utile fornita a supporto della richiesta.
In via transitoria, essendo in corso il trasferimento e la riorganizzazione dei documenti, dati e servizi dell’Osservatorio Nazionale sulla
Sperimentazione Clinica (OsSC), ripristinato dal 15 luglio 2014, ma
al momento con accesso solo per utenti registrati, per una ricerca libera degli studi clinici condotti in Italia è possibile consultare il Registro
Europeo delle Sperimentazioni Cliniche al link www.clinicaltrialsregister.eu cliccando su Click to search for Clinical Trials.
La ricerca, solo in inglese, può essere effettuata:
• con una o più parole chiave e cliccando su Search (Cerca);
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
123
• cliccando su Advanced Search (Ricerca avanzata) e selezionando i
criteri per la ricerca:
- Country (Nazione);
- Age Range (Età);
- Gender (Genere);
- Date Range (Data di inserimento);
- Disease (Malattia);
- IMP with Orphan designation in the indication (designazione di
farmaco orfano);
- Principio attivo.
La ricerca consente la visualizzazione dei dati delle sperimentazioni cliniche in Italia, a partire dal 1 maggio 2004, con l’esclusione
degli studi di fase I sugli adulti.
Gli studi di fase I sugli adulti sono pubblicati solo se fanno parte
di un Piano di Indagine Pediatrica (PIP) e/o includono anche minori
(www.agenziafarmaco.gov.it/ricclin/it/ricercaStudiClinici).
Per chiarimenti sulla disponibilità o la richiesta di inserimento dei
farmaci, è possibile contattare il numero verde del servizio Farmaciline dell’AIFA.
➤Contatti
Numero verde: 80051661
Il numero è attivo dal lunedì al venerdì (escluse le festività)
dalle 9:00 alle 13:00 e dalle 14:00 alle 16:00
fax 06 59784807
e-mail [email protected]
Ufficio Ricerca e Sperimentazione Clinica
Coordinatore Area e Direttore Ufficio: Sandra Petraglia
e-mail [email protected]
124
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Approfondimento sull’uso “compassionevole”
dei farmaci
Arrigo Paciello
In Italia il cosiddetto “uso compassionevole” dei farmaci è regolamentato dal Decreto Ministeriale 8 maggio 2003 “Uso terapeutico
di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica” (G.U. n. 173,
28 luglio 2003, Serie Generale). Il D.M. 8 maggio 2003 prevede che
farmaci sottoposti a sperimentazione nel territorio italiano o in un
Paese estero, privi dell’autorizzazione all’immissione in commercio
(AIC), possano essere richiesti direttamente all’impresa produttrice
per un uso al di fuori della sperimentazione clinica e che la stessa
impresa li debba fornire a titolo gratuito.
Tale decreto richiede l’acquisizione del consenso informato del paziente da parte del curante e dispone che il medicinale debba essere in
fase avanzata di sperimentazione.
L’uso terapeutico di farmaci disciplinato dal D.M. 8 maggio 2003 è
volto, pertanto, ad assicurare ai pazienti l’accesso a terapie farmacologiche ancora sottoposte a sperimentazione clinica in fase pre-autorizzativa (al cui supporto, tuttavia, siano stati portati a termine almeno
studi di fase II) con oneri a carico dell’azienda produttrice.
L’autorizzazione all’uso compassionevole può essere rilasciata
solo nei seguenti casi:
• il medicinale è sottoposto a sperimentazione clinica sul territorio
italiano o in Paese estero;
• non esiste una valida alternativa terapeutica;
• il trattamento dev’essere destinato a patologia grave o rara ovvero
a condizione di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita;
• il medicinale è già oggetto, nella medesima specifica indicazione
terapeutica, di studi clinici sperimentali, in corso o conclusi, di fase
terza o, solo in casi inerenti condizioni di malattia che pongano il
paziente in pericolo di vita, di studi clinici già conclusi di fase seconda;
• i dati disponibili sulle sperimentazioni sono sufficienti per formulare
un giudizio sull’efficacia e la tollerabilità del medicinale richiesto.
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
125
L’azienda produttrice può fornire il farmaco sulla base di un protocollo, compilato dal medico richiedente e approvato dal CE di competenza, previa notifica all’Autorità Competente (AIFA) che ha la facoltà di formulare un eventuale giudizio sospensivo della procedura.
Molti autorevoli autori hanno sottolineato come il termine “uso
compassionevole” risulti del tutto fuorviante, perché ogni uso terapeutico di medicinali è, in ultima analisi, definibile come compassionevole in quanto volto ad alleviare le sofferenze dei pazienti trattati
e, pertanto, tale termine non può ridursi a contraddistinguere lo specifico ricorso a trattamenti con farmaci ancora in fase di sviluppo
clinico, ma merita sicuramente un’accezione più ampia. Più appropriato è invece il termine expanded access o “accesso allargato”, che
invece fa riferimento al fatto che l’accesso a farmaci destinati esclusivamente al setting sperimentale viene invece ampliato al di fuori di
tale contesto.
In particolare il termine expanded access si utilizza in riferimento
a programmi che coinvolgono gruppi di pazienti (Expanded Access
Programmes – EAPs). Questi coprono solitamente coorti di pazienti
trattate nel corso di trial clinici al cui termine rischiano di rimanere
senza il farmaco sperimentale da cui magari hanno tratto beneficio. Il
loro primo scopo, quindi, è quello di garantire ai pazienti già trattati
nel corso di trial clinici la continuità terapeutica in attesa delle lunghe procedure di valutazione del dossier di registrazione e di autorizzazione all’immissione in commercio (le procedure di registrazione
sia centralizzata, sia MRP/DP durano almeno 210 giorni). Inoltre i
criteri di inclusione nei programmi expanded access risultano molto meno selettivi rispetto ai precedenti trial e pertanto l’accesso al
farmaco sperimentale viene allargato anche ai pazienti che non era
stato possibile arruolare nei trial. Non tutte le case farmaceutiche
cercano di attivare EAPs, e, quelle che lo fanno, lo fanno solamente
per alcuni dei propri farmaci per cui è stato già depositato il dossier
di registrazione (Marketing Authorization Application), tipicamente
in Fase IIIb di sperimentazione. Tali programmi expanded access
possono essere usati anche per raccogliere informazioni aggiuntive
sul farmaco.
126
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Esiste poi la richiesta su base individuale – named-patient use –
secondo la quale un medico può contattare la casa farmaceutica richiedendo di fornire il farmaco ad un suo determinato paziente. Se la
ditta approva, il medico deve poi sottoporre uno specifico protocollo
al parere del CE di competenza e procedere alla notifica all’Autorità
Competente (AIFA per l’Italia).
A livello europeo, secondo i dati di una recente survey dell’European Clinical Research Infrastructures Network (ECRIN), il panorama
normativo riguardante l’“uso compassionevole” risulta ancora molto
eterogeneo. Nonostante l’art. 83 del Regolamento CE 726/2004 evidenzi l’importanza di un’armonizzazione normativa e di un approccio
comune in merito al compassionate use di farmaci, in ultima analisi
demanda ai singoli Stati Membri la regolamentazione di tale materia.
In particolare, in alcuni paesi come l’Ungheria non è stata ancora
introdotta alcuna legislazione specifica e nella maggior parte degli
Stati Membri è tuttora prevista esclusivamente la richiesta su base
individuale – named-patient use (Germania, Austria, Spagna, Danimarca), mentre solo in pochi Stati Membri, come Francia e UK,
esiste una legislazione specifica riguardante l’autorizzazione all’“uso
compassionevole” per gruppi di pazienti. In Francia è prevista un’autorizzazione per uso temporaneo personalizzato (ATU) per singolo
paziente e anche un’autorizzazione per gruppi di pazienti: la Cohort
ATU che riguarda coorti di pazienti trattati e monitorati secondo criteri ben definiti in un protocollo per uso terapeutico e per la raccolta di
dati. Nella maggior parte degli Stati Membri le richieste di “uso compassionevole” sono valutate e autorizzate direttamente dalle Agenzie
regolatorie, mentre l’Italia è uno dei pochi paesi in cui è necessario il
parere preventivo favorevole del CE. Anche l’FDA ha recentemente
pubblicato linee guida sull’expanded access che prevedono il consenso informato del paziente, la valutazione di un Comitato Etico e la
necessità di riportare gli outcome del programma all’FDA.
Per i farmaci eleggibili a ricevere l’Autorizzazione all’Immissione
in Commercio attraverso procedura centralizzata, l’art. 83 del Regolamento CE 726/2004 ha introdotto la possibilità da parte dell’Autorità competenti dei singoli Stati Membri di richiedere un parere del
CHMP (Committee of Human Medical Procedures) come precisato
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
127
nella “Guideline on compassionate use of medical products, pursuant
to article 83 of Regulation (EC) n. 726/2004” del 2007.
Nella maggior parte dei contesti normativi dei vari Stati membri,
rimane poco chiaro il ruolo dell’Azienda produttrice nell’iter autorizzativo.
In Italia, un passaggio cruciale per l’accesso a farmaci ancora in
fase di sviluppo al di fuori di trial clinici è ottenere l’approvazione
alla fornitura da parte della ditta produttrice.
La priorità per l’industria farmaceutica è quella di far giungere il
proprio farmaco sul mercato con quanta più rapidità ed efficienza possibile ed esiste un certo timore legato alla possibilità che il primo uso
diffuso del farmaco al di fuori del setting sperimentale avvenga tra
pazienti molto malati, affetti spesso da più patologie coesistenti con
quella primaria e che, facilmente, risultano i meno adatti a rispondere
al farmaco.
Tuttavia, il problema più grosso per le ditte farmaceutiche sta nel
costo e nella organizzazione di produzione di un farmaco per uso
compassionevole assai diffuso, in particolare per programmi di accesso allargato che riguardano numerosi pazienti: le industrie farmaceutiche, comprensibilmente, sono restie ad investire in attività di
scale-up del processo produttivo (passaggio dalla scala di produzione
di laboratorio a quella industriale) prima di essere certe che il loro
farmaco avrà l’approvazione per l’immissione sul mercato.
Per quanto concerne medicinali per terapia genica e per terapia cellulare somatica (terapie avanzate di cui al Reg. EC 1394/2007), è in
vigore un altro decreto ministeriale che regolamenta l’utilizzazione al
di fuori delle sperimentazioni cliniche: il Decreto 5 dicembre 2006.
Tale norma stabilisce che l’impiego di medicinali per terapie avanzate, ancora senza AIC e al di fuori di trial clinici, è consentito su singoli pazienti in mancanza di valida alternativa terapeutica, in casi di
emergenza, di grave patologia e sotto la responsabilità del prescrittore e, per quanto concerne la qualità del medicinale, sotto la responsabilità del direttore del laboratorio di produzione di tali medicinali.
Inoltre, per giustificare l’impiego di tali medicinali è necessario che:
• siano disponibili dati scientifici pubblicati su riviste internazionali;
128
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• sia stato acquisito il consenso informato del paziente;
• sia stato acquisito il parere favorevole del Comitato etico;
• siano utilizzati, non a fini di lucro, soltanto prodotti preparati secondo GMP (Good Manufacturing Practices) in laboratori in possesso di autorizzazione dell’AIFA di cui all’art. 50 del 219/2006
(autorizzazione alla produzione);
• il trattamento sia eseguito in Istituti di ricovero e cura a carattere
scientifico o in Struttura pubblica ad essa equiparata.
Inoltre il D.M. 5 dicembre 2006 consente l’impiego al di fuori di
sperimentazione clinica di preparazioni per terapia genica e cellulare somatica considerati clinicamente e scientificamente consolidati,
il cui elenco, riportato nella Determina AIFA del 21/06/2007 viene
periodicamente aggiornato. Fra questi usi consolidati ricordiamo:
•
•
•
•
•
pelle espansa in vitro;
cartilagini artificiali per ricostruzione dopo traumi;
prodotti per la rigenerazione dei tessuti ossei;
prodotti per la ricostruzione della cornea;
immunoterapie antitumorali a base di cellule somatiche, a base di
cellule NK e cellule dendritiche (vaccini terapeutici antitumorali).
È auspicabile un’armonizzazione della normativa riguardante
l’accesso ai farmaci per “uso compassionevole” applicabile a tutti i
medicinali, quindi anche alle terapie avanzate (cellulari somatiche,
geniche, ingegneria tessutale), in linea con i più elevati standard internazionali.
Per quanto l’uso compassionevole per terapie avanzate (terapia genica, terapia cellulare, ingegneria tessutale) il D.M. del 2006 (Turco/Fazio) è stato recentemente superato dal Decreto Ministeriale 16
gennaio 2015 concernente “Disposizioni in materia di medicinali per
terapie avanzate preparati su base non ripetitiva”.
Le principali novità del decreto rispetto al D.M. 05/12/2006:
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
129
• i preparati dovranno essere prodotti in laboratori che rispettino le
norme europee di buona fabbricazione (EU-GMP) dei medicinali
autorizzati preventivamente dall’AIFA;
• le medicine potranno essere somministrate solo in ospedali pubblici,
cliniche universitarie o negli IRCCS sotto responsabilità diretta del
medico;
• non sarà possibile fare donazioni “anonime” di cellule. I donatori
ed i pazienti dovranno essere tracciabili per trent’anni, ovviamente
nel rispetto della legislazione vigente sul diritto alla privacy.
La domanda di autorizzazione da inoltrare all’AIFA dovrà esplicitare “tutti i dati di sicurezza ed efficacia provenienti da sperimentazioni cliniche eventualmente disponibili” ma anche indicare obbligatoriamente “il fondamento razionale proposto” che ne dimostri – anche
in assenza di una sperimentazione – l’efficacia del trattamento.
L’AIFA dovrà poi consentire la somministrazione di farmaci o terapie cellulari non sperimentate solo “caso per caso, in mancanza di
alternativa terapeutica, nei casi di urgenza ed emergenza che pongono
il paziente in pericolo di vita”.
Normativa della Regione Lombardia sull’uso
compassionevole
Daria Bettoni
La Regione Lombardia ha emesso un Modello di percorso “regionale” unificato per accesso all’uso compassionevole di medicinali,
con l’obiettivo di fornire idonei strumenti per una gestione omogenea
sul territorio per garantire un accesso equo alle terapie.
Si prevede che le richieste siano valutate anche per via informatica,
senza obbligo di riunioni formali e al di fuori delle sedute del CE, in
via preliminare, entro 72 ore circa dalla ricezione. Un gruppo ristretto
del CE emette un parere urgente, che verrà poi ratificato nella prima
seduta successiva.
Il gruppo ristretto deve comprendere:
130
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
1.il Farmacologo (sempre);
2.lo Specialista del settore (un membro del CE se è presente lo specialista di riferimento o, come seconda opzione, uno specialista del
settore individuato dalla Segreteria CE);
3.il Bioeticista (sempre).
Devono essere sempre rispettati i vincoli espressi nella normativa
nazionale di riferimento (D.M. 8 maggio 2003):
1.per la stessa indicazione terapeutica presenza di studi clinici sperimentali in corso o conclusi di fase III o solo nei casi particolari di
condizioni di malattia che pongono il paziente in pericolo di vita,
di studi clinici già conclusi di fase II;
2.dati disponibili di tali studi sufficienti per esprimere un parere favorevole sia sull’efficacia sia sulla tollerabilità del medicinale.
La richiesta può riguardare:
1.un singolo paziente NON compreso in studi clinici;
2.pazienti precedentemente inclusi in una sperimentazione clinica
che ha dimostrato un profilo di efficacia e tollerabilità tale da richiederne il proseguimento del trattamento.
La richiesta può essere proposta da un medico singolo o da più medici afferenti a differenti centri, senza un limite numerico e fino alla
disponibilità commerciale del farmaco. Sono riportati, in dettaglio, i
documenti richiesti, specificando per quali è possibile far riferimento
a documentazione già presentata, in precedenza, dallo sperimentatore.
L’Azienda farmaceutica deve specificare, nella dichiarazione di
fornitura, la tipologia:
• cicli di terapia “definiti” nel tempo (l’impresa si impegna a fornire
il farmaco per tutta la durata della terapia prevista, indipendentemente dall’immissione nel mercato del farmaco);
• cicli di terapia “definiti” nel tempo (l’impresa si impegna a fornire
il farmaco solo fino all’immissione nel mercato);
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
131
• cicli di terapia “cronica” (l’impresa si impegna a fornire il farmaco
fino all’immissione nel mercato).
Sono anche indicate le modalità di notifica all’AIFA:
1.richiesta contestuale ad AIFA e al CE di riferimento;
2.all’ottenimento del Parere Preliminare del Gruppo Ristretto del CE.
3.all’ottenimento del Parere Definitivo del CE (modalità consigliata,
perché evita trasmissione di documenti “temporanei”).
Si lascia ai singoli ospedali l’individuazione della competenza della
notifica, consigliando di centralizzarla (CE), per garantire uniformità.
Per quanto riguarda la Farmacovigilanza AIFA prevede (vedi FAQ
dicembre 2013 e successive, marzo e maggio 2014) che il medico
segnali qualsiasi sospetta reazione avversa a un medicinale impiegato per “uso compassionevole” al Responsabile di Farmacovigilanza
(RFV) della Struttura di appartenenza e al Comitato Etico competente.
Va utilizzata la scheda ministeriale “scheda cartacea” o, preferibilmente, il modello elettronico (“scheda elettronica”).
Il RFV inserisce la reazione avversa nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), specificando, nell’apposito campo che si tratta
di “uso compassionevole”, e così trasmette la segnalazione all’AIFA
ed all’Azienda Farmaceutica (notifica automatica). Se il principio attivo non è incluso nella banca dati, non è possibile l’inserimento nella
RNFV, perciò la notifica all’AIFA viene effettuata con l’invio della
segnalazione per fax allo 06 59784142 specificando che si tratta di un
“uso compassionevole”, oppure, ed è preferibile, si può chiedere l’inserimento del principio attivo contattando l’AIFA. Copia della segnalazione va inoltrata dal RFV all’Azienda Farmaceutica specificando
che la segnalazione è già stata trasmessa all’AIFA.
Si riporta a pagina seguentela modulistica di riferimento:
1.assunzione di responsabilità all’uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica;
2.richiesta di autorizzazione all’uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica.
132
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
DA STAMPARE SU CARTA INTESTATA DELLA STRUTTURA DI APPARTENENZA
ASSUNZIONE DI RESPONSABILITÀ –USO COMPASSIONEVOLE- USO TERAPEUTICO DI
MEDICINALE SOTTOPOSTO A SPERIMENTAZIONE CLINICA (D.M. 8 maggio 2003)
Protocollo :
.....................................................................................................................................................
..........................................................................................................
Farmaco
................................................................Ditta:................................................................
Il sottoscritto ................................................................, secondo quanto previsto dalla normativa,
DICHIARA, in particolare, CHE

il medicinale viene utilizzato in una situazione clinica (patologia grave, malattia rara o condizione
di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita) per la quale non esiste valida alternativa
terapeutica;

per il medicinale esistono studi clinici sperimentali conclusi o in corso di fase III, o studi conclusi
di fase II solo nel caso si tratti di malattia che ponga il paziente in pericolo di vita;

i dati disponibili di cui al punto 2) sono sufficienti per formulare un giudizio favorevole
sull'efficacia e la tollerabilità del medicinale;

al suo impiego partecipano esclusivamente pazienti comparabili a quelli arruolati negli studi clinici
di cui al p.to 2), comprese l'indicazione terapeutica e lo stadio di malattia;


si assume la responsabilità del trattamento secondo protocollo;
si impegna a comunicare tempestivamente il nominativo di successivi pazienti che riceveranno il
farmaco nell'ambito dello stesso protocollo al fine che possa essere autorizzato dal CE;

il/i paziente/i verranno adeguatamente informati su potenziali benefici e rischi del trattamento;

il farmaco verrà fornito gratuitamente dalla ditta produttrice
Si allega la scheda informativa che verrà fornita al paziente e il relativo modulo di consenso
Firma ………………………………
Data .....................................
Mod09IO01PSp01CERicerca- data 1/8/2014 Rev. 00
“Assunzione Responsabilità U.C.”
Pag. 4 di 1
133
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
DA STAMPARE SU CARTA INTESTATA DELLA STRUTTURA DI APPARTENENZA
RICHIESTA DI AUTORIZZAZIONE ALL'USO TERAPEUTICO DI MEDICINALE
SOTTOPOSTO A SPERIMENTAZIONE CLINICA
Io sottoscritto/a...............................................Direttore della USC ..................................................
dell’Ente ..................................................
chiedo
l'autorizzazione
all'utilizzo
al
di
fuori
della
sperimentazione
clinica
del
medicinale
..........................per il/dei paziente/i ............................... nato/i il ............................... affetto/i da
...................................................................................................................................................
............................................................................................................
Dichiaro che:
1) il medicinale è già oggetto, nella medesima specifica indicazione terapeutica, di studi clinici
sperimentali (indicare quali o allegare)
in corso o conclusi di fase III
..............................................................................
..............................................................................
già conclusi di fase II ( solo nei casi particolari di condizioni di malattia che pongono il paziente in
pericolo di vita)
..............................................................................
..............................................................................
2) non esiste valida alternativa terapeutica;
3) la terapia avrà la durata di .............................................................................. e avverrà sotto la
responsabilità del Dott. .............................................................................. (se diverso dal
richiedente)
Si allegano alla seguente domanda:
a.
Modulo di Assunzione di Responsabilità – Uso compassionevole-(Mod09IO01PSp01CERicerca);
b.
Foglio informativo e consenso informato versione
c.
Dichiarazione della fornitura gratuita del farmaco da parte dell’impresa autorizzata;
d.
Protocollo d’uso;
e.
Relazione clinica del paziente;
f.
Lettera informativa Medico curante
g.
Dati di letteratura a supporto
h.
altro (specificare)
;
luogo e data, ....................................................
Il Direttore USC/ USSD ....................................................
Il Medico Responsabile del trattamento del paziente ....................................................
Mod08IO01PSp01CERicerca- data 1/8/2014 Rev. 00
“Domanda U.C”
Pag. 5 di 1
134
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
NORMATIVA
1. D
.M. 8 maggio 2003.
2. D
.M. 5 dicembre 2006.
3. D.M. 7 novembre 2008 pubblicato in G.U. n. 80 del 6 aprile 2009, modifica del
D.M. 8 maggio 2003.
4. Committee for medicinal products for human use, European Medicines Agency:
Guideline on compassionate use of medicinal products 2007 (http://www.ema.
europa.eu/docs/en_GB/document_library).
5. Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004075.pdf
6. R
egione Lombardia, Protocollo H1.2014.0028055 del 5 agosto 2014.
Importazione di farmaci dall’estero
Daria Bettoni, Daniela Paganotti
Se il farmaco è commercializzato in un paese estero, le farmacie
ospedaliere o delle ASL possono importarlo come da D.M. 11 febbraio 1997 e successive modificazioni e integrazioni; esistono differenti normative regionali, in Lombardia i costi sostenuti sono a carico
del SSN e rendicontabili in File F, tipologia 9.
La Farmacia ospedaliera e l’ASL, in condizioni eccezionali e per
motivate esigenze, possono importare medicinali non registrati in Italia; non sono indicate specifiche patologie, per cui le Malattie Rare
rientrano nelle disposizioni generali, senza una regolamentazione
particolare.
L’importazione può essere effettuata su richiesta del medico curante, e redatta secondo due modalità:
• per acquisti destinati a pazienti già individuati (il consenso informato va chiesto a priori e inserito nella cartella clinica);1
Non è indispensabile allegare alla richiesta d’importazione il consenso informato, il medico, può
dichiarare che lo ha chiesto e che il documento è in cartella clinica, come peraltro accade sempre
nel caso di farmaco per scorta di Reparto, situazione in cui non è possibile acquisire il consenso
informato al momento dell’importazione; ciò non vale ovviamente per importazioni fatte da medici
che non si appoggiano a Strutture ospedaliere.
1
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
135
• per acquisti destinati a costituire scorta di reparto (il consenso informato è chiesto a posteriori);
• in entrambi i casi i quantitativi non devono essere superiori al trattamento terapeutico di novanta giorni per singolo paziente.
Il medico è responsabile dell’acquisizione e conservazione del consenso informato scritto nella cartella clinica del paziente.
Per effettuare in modo corretto la richiesta si precisa che il medico
prescrivente deve sempre indicare se il farmaco serve per scorta o
per pazienti già individuati; in quest’ultimo caso vanno sempre riportate le iniziali2 e la data di nascita del/i paziente/i e la patologia.
Inoltre su ogni modulo dev’essere sempre apposto il timbro dell’ospedale o della ASL richiedente.
Nella richiesta d’importazione il medico deve dichiarare:
1.nome del medicinale, forma farmaceutica, dosaggio, quantitativo
di cui si chiede l’importazione, per una durata massima della terapia di novanta giorni (vedi il modulo a pagina seguente);
2.ditta produttrice, titolare dell’autorizzazione all’immissione in
commercio con specifica, chiaramente indicata, che il farmaco è
regolarmente registrato nel paese di provenienza, precisandone il
nome;
3.che tale farmaco è indispensabile e non è sostituibile per la cura del
paziente e per il successo terapeutico, da altri farmaci già registrati
in Italia;
4.che il farmaco non contiene sostanze stupefacenti o psicotrope, non
è sangue umano e/o suo derivato;
5.che il medico curante utilizzerà il medicinale sotto la propria diretta
responsabilità avendo ottenuto il consenso informato del paziente.
È raccomandata la compilazione di un modulo per ciascun paziente
ai fini della rintracciabilità della specialità importata; la richiesta ad
Per tutelare la privacy del paziente si indicano sempre solo le iniziali del nome e del cognome,
oltre ovviamente alla data di nascita.
2
136
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
137
personam diventa un obbligo quando, anche se il farmaco e la patologia sono gli stessi, cambia la posologia del singolo paziente.
Nel consenso informato devono essere riportate:
1.la descrizione del farmaco che si vuole importare;
2.le generalità del paziente che dichiara il carattere volontario della
sua partecipazione al trattamento terapeutico per la stessa indicazione terapeutica per la quale il farmaco stesso è registrato nel Paese di origine;
3.il timbro e la firma del medico responsabile;
4.la firma del paziente o di chi ne ha la tutela o patria potestà.
Avvertenze (D.M. 31 gennaio 2006 “Modificazioni al decreto 11
febbraio 1997, recante “Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” G.U. n. 61 del 14 marzo 2006).
L’importazione è giustificata da oggettivi caratteri di eccezionalità.
L’impiego del farmaco deve avvenire nel rispetto, oltre che della
normativa in vigore in Italia, delle condizioni di uso autorizzate nel
paese di provenienza, cioè il medicinale deve essere utilizzato solo
per le indicazioni terapeutiche per le quali risulta registrato all’estero.
Questa di fatto può essere una limitazione importante per indicazioni particolari, tra cui le Malattie Rare per cui non è detto che esistano farmaci registrati nemmeno in paesi esteri, la normativa a tal
proposito è chiara: non può essere fatto l’off-label di un farmaco non
autorizzato nel nostro Paese.
Si riporta di seguito un esempio di consenso informato.
A cura dell’importatore devono essere riportate in modo schematico le seguenti indicazioni relative all’importazione:
• numero di AWB/lettera di vettura della spedizione;3
• eventuale modalità di conservazione all’arrivo con eventuale indicazione di deperibilità e temperatura di conservazione.
Il documento riguardante il trasporto aereo è la lettera di vettura aerea, denominata, comunemente,
in inglese Air Way Bill (AWB), che attesta l’esistenza del contratto di trasporto stipulato tra il mittente/caricatore e il vettore aereo e descrive le merci oggetto del contratto stesso.
3
138
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
CONSENSO INFORMATO ALL’IMPIEGO DI FARMACI NON REGISTRATI IN ITALIA
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
139
Allegati: riferimento alla fattura/pro-forma invoice.4
Nota 13 febbraio 2000 del Ministero della Salute. Prevede che
la possibilità di fornitura gratuita dei medicinali esteri non sia preclusa per i pazienti che iniziano la terapia in una Struttura ospedaliera
e necessitino di continuarla domiciliarmente. Si trascrive di seguito
la nota anziché riprodurla anastaticamente per la scarsa qualità della
copia che non la rende leggibile.
Oggetto: Farmaci importati – utilizzo domiciliare
Si fa seguito alla corrispondenza concernente l’oggetto per dare comunicazione del parere espresso al riguardo dall’Ufficio Legislativo opportunamente interpellato in merito all’onere di spesa derivante dall’impiego di farmaci non autorizzati alla commercializzazione in Italia.
L’ufficio competente, nel ribadire il contenuto di cui all’art. 5 del D.M.
11/02/1997 che individua chiaramente i soggetti cui imputare l’onere
della spesa per l’acquisto delle specialità medicinali importate dall’estero, ritiene che la possibilità della fornitura gratuita di tali farmaci
non sia preclusa per i pazienti che iniziano la terapia in una struttura
ospedaliera e che necessitano, quindi, di continuarla domiciliarmente nell’ambito dei cicli di cura programmati al fine di promuovere ed
assicurare quella che viene definita “la continuità assistenziale degli
interventi nella ottemperanza delle disposizioni introdotte sia nel Piano
Sanitario Nazionale che nello stesso Decreto Legge 229/99”.
Peraltro il medesimo Ufficio precisa che “in considerazione di quanto
disposto nel Decreto Legge 21 ottobre 1996, n° 536, convertito nella
legge 23 dicembre 1998 n° 48 sono erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale anche i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio Nazionale
ed inseriti nell’apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla commissione unica del farmaco, il cui impiego è ritenuto
indispensabile in assenza di una valida alternativa terapeutica”.
Il Direttore del Dipartimento
Dottor Nello Martini
4
La fattura, invoice in inglese, è un documento che il venditore rilascia al compratore, contiene la
distinta delle merci volute o la descrizione del servizio prestato ed il corrispondente importo.
140
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Regione Lombardia: farmaci registrati all’estero, obblighi previsti
dalle regole di sistema 2006
In Regione Lombardia è previsto l’obbligo per gli ospedali di inviare alla Regione, tramite le ASL, un’informativa preventiva sui farmaci che intendono importare, per avere un controllo sulle prescrizioni ed un uso ottimale delle risorse.
Allegato 5
“In riferimento a quanto previsto dal D.M. 11 febbraio ‘97, ‘Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero’,
come poi modificato dal D.M. 20 aprile 2005, ed in particolare ai
sensi di quanto previsto dall’art. 5, al fine di monitorare in modo
puntuale l’uso appropriato delle risorse, si dispone che le Strutture
inviino un’informativa preventiva alla Regione per il tramite della
ASL di competenza territoriale sui farmaci che intendono importare,
indicando il farmaco e l’indicazione per cui se ne ritiene necessario
l’utilizzo”.
La prassi consolidata è l’invio all’ASL di riferimento di un riepilogo riassuntivo mensile delle importazioni effettuate a titolo oneroso.
Importazioni dall’estero: tipologie
1. Specialità medicinali carenti.
2. Importazione ai sensi del D.M. 11 febbraio ’97. Tipologie specifiche nell’ambito dei medicinali non registrati in Italia:
• medicinali inseriti nell’elenco della Legge 648/96;
• sostanze stupefacenti e psicotrope;
• vaccini ed emoderivati;
• galenici;
• radiofarmaci.
3. Medicinali per sperimentazione clinica.
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
141
4. Medicinali per uso compassionevole ai sensi del D.M. 8 maggio
2003 (expanded access).
5. Prodotti per uso di laboratorio.
Di fatto i farmaci per le Malattie Rare possono potenzialmente essere comprese in tutte queste tipologie, sono evidenziate quelle oggi
a nostra conoscenza interessate.
Competenza autorizzativa
La competenza spetta all’AIFA per:
• specialità medicinali carenti;
• vaccini ed emoderivati.
Spetta al Ministero della Salute per:
• stupefacenti e sostanze psicotrope.
All’USMAF per:
• tutto il resto.
In ogni caso viene rilasciato dall’Ufficio di competenza un Nulla Osta all’importazione; il titolare dell’importazione dovrebbe
sempre avere agli atti l’originale del provvedimento o almeno sua
copia conforme all’originale (vedi pagina seguente).5
Specialità medicinali carenti
Definizione: “medicinale non disponibile o reperibile in commercio su tutto il territorio nazionale in quanto il titolare AIC non ne
assicura la fornitura appropriata e continua in modo da soddisfare le
esigenze dei pazienti”.
Il nulla osta in originale dev’essere allegato dallo spedizioniere al pacco e quindi pervenire al titolare. Per titolare si intende l’ospedale o la ASL che importa. Questo documento è indispensabile anche per segnalare all’USMAF di competenza eventuali non conformità qualitative e/o quantitative.
5
142
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Ministero della Salute
USMAF………….……...
Unità territoriale.……..
Ufficio di……………….
Data………………….…
Protocollo………………….
Data provvedimento……..
NULLA OSTA SANITARIO per l’importazione dei sottoscritti prodotti spediti dalla ditta:
………………………………………………………………………..…………………………………….
Paese di origine:…………………………
A mezzo ALTRO VEICOLO STRADALE identificativo CAMION TNT……………………….
E diretti alla ditta: A.O. di……………………………………………………………………………..
(nome e indirizzo)
Merce
………….
Codice Doganale
…………….
Descrizione Aggiuntiva
Nome del farmaco,
principio attivo, forma
farmaceutica e numero
Quantità
…….KG
Presentazione N°…. colli
Identificativi: ORD………
Lotto N°
Utilizzo richiesto:FARMACEUTICO
LA MERCE E’ STATA SOTTOPOSTA A CONTROLLO
DOCUMENTALE
Il peso e la presentazione della merce sono quelli dichiarati dal richiedente.
I suddetti prodotti sono corredati dai certificati di origine e di sanità.
n° ORDINE N……….rilasciato da A.O. ……………….in data……………….
n. RICHIESTA D.M. 11/02/97 rilasciato da Dottor………….in data……….
Osservazioni SI RILASCIA N.O.S. ai sensi del D.M. 11/02/97
Presentazione della domanda: Ditta……………………………………..
Medico di porto/aeroporto
_____________________
(timbro e firma)
USMAF DI …………………..DIREZIONE CIRCOSCRIZIONALE………………………………………
AEROPORTO……………………..tel……………………..fax…………………..
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
143
Mittente straniero
Spedizione estero
Arrivo del materiale
Presa in carico spedizioniere italiano
Rilascio Nulla Osta Sanitario
Operazioni doganali
Spedizione a destino
Figura 6.2 • Fasi relative all’importazione
Le caratteristiche fondamentali della specialità medicinale carente sono:
1.specialità medicinale con AIC italiano;
2.commercializzata in Italia;
3.mancanza di analogo terapeutico in commercio in Italia.
La competenza autorizzativa spetta all’AIFA che rilascia il Nulla Osta all’importazione.
Sul sito dell’AIFA è presente una parte dedicata alla tematica, con la
normativa ed i moduli di riferimento unitamente all’elenco, che viene
tempestivamente aggiornato dei farmaci attualmente carenti (http://
www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/carenze-dei-medicinali).
144
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Gestione carenze da parte di AIFA6
AIFA attua un attento monitoraggio per ridurre al minimo i tempi
tecnici ed assicurare nuovamente al più presto la reperibilità dei medicinali.
L’Ufficio Qualità dei Prodotti dell’AIFA:
1.Esamina le segnalazioni di carenza dei medicinali inviate da operatori sanitari, assessorati alla sanità, aziende titolari di AIC, pazienti/
cittadini e loro Associazioni, altre Autorità e altri Uffici AIFA.
2.Accerta la carenza.
3.Valuta:
a. se la carenza è periodica, ricorrente, cronica o di nuova segnalazione;
b. la disponibilità di medicinali alternativi disponibili in Italia o
all’estero o se si tratta di farmaci “unici”.
4.Contatta le aziende titolari dell’AIC, degli analoghi, i produttori,
gli intermediari, i distributori, gli importatori, le Strutture e le Autorità sanitarie, ecc.
5.L’Ufficio Qualità dei Prodotti adotta i provvedimenti necessari:
• autorizzazione all’importazione all’Azienda titolare dell’AIC del
farmaco carente (importazione a carico del produttore);
• autorizzazione (Nulla Osta) all’importazione per le singole Strutture sanitarie richiedenti (Ospedali ed ASL);
• altri provvedimenti specifici (ad esempio, determinazioni, razionalizzazione d’uso per determinate categorie di pazienti, ecc.).
Il modulo, che è unico per l’importazione di medicinali carenti,
vaccini, emoderivati e plasma-derivati è scaricabile dal sito dell’AIFA
e dev’essere inoltrato al numero di fax 06 59784313 o, in alternativa,
qualora il richiedente abbia una casella di posta certificata, all’indirizzo di posta certificata [email protected]
6
Informazioni disponibili sul sito dell’AIFA, sezione Carenze.
145
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
All’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO Ufficio Qualità dei Prodotti Fax 06 5978 4313 Modulo di richiesta per l’autorizzazione all’importazione di medicinali regolarmente registrati in Italia e temporaneamente carenti sul territorio nazionale (D.M. 11/05/2001) o di vaccini o medicinali emo o plasma derivati (D.M. 12/04/2012). Mod.040/08 – Modulo richiesta per l’autorizzazione all’importazione da parte delle strutture sanitarie - Rev1.2 Data 08/03/13
Il sottoscritto Medico curante Dr. ____________________ operante presso il Reparto/Divisione di ________________________ dell’Ospedale/ASL: ______________________________________; considerato che il medicinale __________________________ risulta: regolarmente registrato in Italia, ma temporaneamente carente sul territorio nazionale *; non registrato in Italia, ma legalmente in commercio nel Paese di provenienza (solo per vaccini o medicinali emo o plasma derivati)*; CHIEDE l’autorizzazione ad importare dall’estero il seguente medicinale: Principio attivo Nome commerciale Forma farmaceutica Dosaggio e via di somministrazione Quantità: _________________(numero) / _____________________________________(lettere) per n. pazienti* ____________ ovvero per scorta reparto* Indicazione terapeutica/diagnostica per la quale verrà utilizzato il medicinale: _________________________________________________________________ Paese di provenienza del medicinale (in cui è regolarmente autorizzato alla immissione in commercio): _____________________________________ n. AIC nel Paese di provenienza __________________ Titolare estero Ditta estera produttrice ___________________________________ Eventuali intermediari ____________________________________ A tal fine dichiara che non sono disponibili al momento in Italia valide alternative terapeutiche e che tale medicinale: 1) verrà utilizzato esclusivamente per le indicazioni approvate nel paese di provenienza e in accordo con il relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2) verrà impiegato sotto la diretta responsabilità dello scrivente medico curante dopo aver ottenuto, ai sensi della normativa vigente, il consenso informato dei pazienti o, in caso di minori o incapaci, di chi ne esercita la tutela o curatela. A cura del responsabile dell’importazione viene assicurato che il prodotto è preparato secondo i requisiti di qualità e sicurezza equivalenti a quelli previsti dalla normativa vigente e che, in caso di prodotti per i quali è previsto in Italia l’obbligo di controllo di stato (medicinali immunologici e emo o plasma derivati) i lotti importati saranno accettati solo se corredati di copia del Certificato del controllo di Stato rilasciato dalle autorità competenti. Data _________________ * (barrare la voce applicabile) Recapiti della struttura sanitaria Regione: _____________ A.S.L. /A.O. __________________ Tel: ____________________ Fax: _____________________ e‐mail: ___________________________________________ Il Medico Curante (firma per esteso e timbro) Il Dirigente del Servizio Farmaceutico (firma per esteso e timbro) 146
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Il modulo va firmato dal medico che è responsabile della richiesta
e dal farmacista in quanto responsabile delle procedure di importazione.
I motivi di carenza sono:
• problemi di produzione (ad esempio, difficoltà di approvvigionamento dei principi attivi);
• problemi di distribuzione;7
• cessata commercializzazione per motivi commerciali;
• provvedimenti a carattere regolatorio;
• imprevista aumentata richiesta del medicinale;
• emergenze sanitarie nei paesi di produzione o in altri paesi.
Elenco delle segnalazioni di medicinali carenti
L’Elenco è liberamente disponibile, facilmente consultabile e tempestivamente aggiornato e include:
a.nome commerciale del farmaco carente, principio attivo, forma farmaceutica, confezione e nominativo dell’Azienda titolare dell’AIC;
b.data di inizio della carenza e data di presunta conclusione;
c.esistenza o meno di alternativa terapeutica;
d.motivi della carenza;
e.suggerimenti e/o provvedimenti adottati dall’AIFA.
È anche pubblicato ed aggiornato l’“Elenco dei medicinali non
registrati in Italia per i quali l’AIFA ha adottato specifici provvedimenti”, che comprende vaccini ed emoderivati privi di AIC in
Italia e medicinali già autorizzati sul territorio nazionale e la cui AIC
La carenza di un medicinale va distinta dalla momentanea indisponibilità correlata a distorsioni
delle dinamiche distributive dovute ad attività di esportazione parallela. Il DLgs 19 febbraio 2014,
n. 17, che modifica e integra il DLgs 24 aprile 2006 n. 219 – “Attuazione della direttiva 2011/62/UE,
che modifica la direttiva 2001/83/CE”, pubblicato sulla G.U. Serie Generale n.55 del 7 marzo 2014
e in vigore dal 8 marzo 2014, dà disposizioni specifiche in materia, per un approfondimento in tema
si rimanda a sito AIFA, www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/carenze-dei-medicinali
7
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
147
è stata revocata o decaduta per mancato rinnovo o mancata commercializzazione.
Regione Lombardia
La Regione Lombardia ha recentemente istituito (Protocollo
H1.2014.0020266 del 6 giugno 2014), in ottemperanza al Decreto
Legislativo n. 17 del 19 febbraio 2014, le modalità di segnalazione
della carenza farmaci.
Per unificare le procedure di segnalazione disposte dall’articolo
105 c. 3 bis, del Decreto Legislativo 219/2006, come modificato dal
Decreto Legislativo 17/2014, si è previsto, per le farmacie aperte al
pubblico, che:
• il farmacista compili il modulo (riportato nella pagina seguente) e
lo trasmetta alla sua Federfarma provinciale, secondo le modalità
indicate dalle rispettive Federfarma;
• le Federfarma provinciali provvedano poi a trasmettere, nel modo
più opportuno, le segnalazioni a Federfarma Lombardia;
• Federfarma Lombardia, dopo avere valutato la congruenza della segnalazioni, invierà con cadenza mensile (l’ultimo giorno del
mese) un file excel riassuntivo delle segnalazioni ricevute alla DG
Salute all’indirizzo [email protected], con titolo
“Rilevazione carenze medicinali del mese … anno …”;
• la DG Salute, entro 10 giorni dal ricevimento del file, provvederà a
inviarlo alle ASL interessate, affinché possano procedere con quanto disposto dai commi 3 ter e 3 quater dell’art. 105.
Eventuali casi particolari e urgenti dovranno essere gestiti dalle Federfarma locali in accordo con l’ASL di riferimento.
Si verifica obbligo di servizio pubblico per i grossisti di garantire in permanenza un assortimento di medicinali sufficiente a rispondere alle esigenze di un territorio geograficamente determinato e di
provvedere alla consegna delle forniture richieste in tempi brevissimi
(articolo 1, comma 1, lettera s). In caso di violazione si applica la
148
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
149
sanzione amministrativa da tremila euro a diciottomila euro, senza
pregiudizio di sanzioni penali (articolo 148, comma 13), nonché la sospensione, non inferiore a 30 giorni dell’autorizzazione, nell’ipotesi
di reiterazione della violazione, l’autorizzazione può essere revocata.
NSIS
Serena Verdi
L’importazione delle materie prime, per l’utilizzo in ambito ospedaliero, nel rispetto delle Norme di Buona Preparazione, prevede il
ricorso al Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS), peraltro impiegabile anche per l’importazione di farmaci (registrati in altri paesi,
in sperimentazione e per uso compassionevole).
È necessaria la registrazione del Farmacista del SSN nel NSIS per
l’inserimento della richiesta di Nulla Osta Sanitario (NOS) in modalità elettronica all’USMAF di competenza (Ufficio Sanità Marittima
Aerea e di Frontiera).
È necessario collegarsi al sito Internet nsis.sanita.it/NACC/
accountprovisioningnsis, compilare tutti i campi, ponendo particolare
attenzione alla finestra “Unità Organizzativa di appartenenza”, cliccare su “Enti Esterni”, quindi su “Ditte” e successivamente su “Con-
150
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
151
ferma”; dopo aver confermato i dati attraverso l’apposito pulsante
“Conferma Dati”, si accede alla maschera per l’accettazione del trattamento dei dati personali, si clicca su “Accetto” e la prima fase della
procedura di registrazione è terminata con una e-mail inviata all’utente all’indirizzo indicato nel modulo di registrazione, contenente
un collegamento ipertestuale (link) da utilizzare per completare la
registrazione. Cliccando sul link appare il seguente messaggio: “Registrazione avvenuta con successo. Una e-mail comunicherà USER
ID e PASSWORD”. Il codice utente rappresenta l’identificativo personale nel sistema NSIS e non verrà mai modificato. La password va
modificata al primo accesso al sistema e ad ogni scadenza temporale
(90 giorni).
Inoltre viene fornito un codice segreto da utilizzare in caso di smarrimento della password. A questo punto si deve contattare l’Amministratore del sistema per l’applicativo USMAF (Sig. Stefano Venegoni
per USMAF di Malpensa, Linate, Bergamo Orio al Serio), per attivare definitivamente il proprio profilo.
Si è così pronti per inserire una richiesta di nulla osta.
Si compila la richiesta di nulla osta, scegliendo tra le varie opzioni che propone il sistema. È importante farsi anticipare alcuni dati
152
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
dall’importatore, in quanto sono necessari per procedere alla compilazione della richiesta di nulla osta.
Con l’avviso Deploy del 12 maggio 2015 e successive integrazioni sono state messe in rete alcune modifiche dell’Applicativo
NSIS-USMAF. Al fine di facilitare la scelta delle voci già presenti
in anagrafica è stata predisposta la modifica con l’inserimento autocompilativo, ossia inserendo le prime tre lettere del nome commerciale o del principio attivo del farmaco nel campo “descrizione della
merce”, il sistema suggerirà tutte le parole composte da tali lettere
contenute in anagrafica, proponendole all’utente che potrà scegliere
direttamente la parola da inserire.
Se compare nel menù a tendina utilizzare la dicitura già inserita
in NSIS. Se non presente, digitare la parola “altro” e specificare nel
campo successivo la descrizione del farmaco, utilizzando la seguente
dicitura “Farmaco: nome commerciale o principio attivo”.
Nel campo descrizione della merce non devono essere indicati il
numero di pazienti, la posologia ed il numero di confezioni. Non deve
neppure essere indicata in tale campo la destinazione d’uso del farmaco FARMACO (D.M. 11 febbraio 1997), FARMACO AD USO
COMPASSIONEVOLE (D.M. 8 maggio 2003), FARMACI PER
SPERIMENTAZIONE CLINICA), in quanto tale indicazione, nel
campo “Destinazione d’uso della merce”, già viene specificato dal
“Presentatore domanda”.
Le informazioni relative a numero di pazienti e posologia devono
essere indicate nel campo NSIS “Lotto/Informazioni logistiche merce”. Per indicare le diciture capsule/compresse/confezioni/fiale/flaconi” è possibile utilizzare il menù a tendina del sotto riportato campo,
“Descrizione tipo contenitore/confezionamento”.
Il numero di “capsule/compresse/confezioni/fiale/flaconi” deve essere indicato nel successivo campo denominato “in numero di”.
È possibile seguire tramite il portale lo stato della pratica. Ad ogni
richiesta viene assegnato un codice univoco.
Ultimo accesso al sistema NSIS 30 giugno 2015.
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
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FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
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FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
GLI IMPORTATORI: Recapiti
Daniela Paganotti, Sergio Valenti
➤ Farmaceutica Internazionale Italiana Srl
Via Pedolazzi, 31
28883 – Gravellona Toce (VB)
tel. 0323 865557 (numero principale)
tel. 0323 289837 (forniture Aziende Ospedaliere)
fax 0323 845267
e-mail [email protected]
Codice fiscale/Partita IVA 02130320035
Coordinate bancarie:
IT 90 M
05696 Banca Popolare di Sondrio
22400 Agenzia di Intra
000002038X31 conto corrente
➤ Farmacia Sant’Antonio SA
Contrada Busi 3, 6816 Bissone-Lugano (Svizzera),
tel. 004191 648 80 00 (numero principale)
tel. 004191 630 64 14 (forniture Aziende Ospedaliere)
fax 004191 648 95 40
e-mail [email protected]
sede legale: Bissone – Svizzera
Coordinate bancarie:
Banca BSI SA
Via Magatti 2 – 6900 Lugano (Svizzera)
Conto Euro: A343035B
IBAN: CH36084650000A343035B
Swift: BSILCH22
Clearing bancario: 8465
➤ Importpharma Srl
Via Salvo D’Acquisto, 6
70019 Triggiano (BA) – Italia
tel. 080 9025722
fax 080 2145968
e-mail [email protected]
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
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Codice fiscale/partita IVA 07480650725
Coordinate bancarie:
IT 21 U
03015 Fineco Banca ICQ Spa
03200 Salita San Nicola Tolentino - Roma
000003469179 conto corrente
➤ Inter farmaci Italia
Dal gruppo svizzero Inter Farmaci, nato nel 1990, è stata fondata nel
1997 la filiale italiana e nel 2008 è stata costituita Inter Farmaci Italia
Sede legale: via E. Sonnaz 11 – 10121 Torino
Sede Operativa e Deposito: Via Bellezza, 7
28824 Oggebbio (Vb) Lago Maggiore
tel. 0323 48104-480845 e fax 0323 48195-491549
Un riferimento è la signora Petrilli tel. 0323 48649
e-mail [email protected]
www.interfarmaciitalia.com
Partita IVA: 09577370019
➤ Interlabo SRL
Via G. Mazzini, 8
24047 Treviglio (BG)
tel. 0363 304757
fax 0363 40849
per i prodotti Medac gli ordini devono essere intestati a:
MEDAC GmbH
Theaterstrasse, 6
D-22880 Wedel
Codice fiscale/partita IVA DE118579535
Coordinate bancarie:
c/c n. 7758.006
BERENBERG BANK
Hamburg - Germany
CODICE IBAN: DE2120 1200000007758006
CODICE SWIFT: BEGODEHH
Contatto presso Interlabo:
Alberto Boletti
e-mail [email protected]
158
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➤ Komtur Pharmaceuticals
Am Flughafen 6 - 79108 Freiburg i. Br. - DE
Mob: +49 (0) 176 290 93 856
tel. +49 (0) 761 504 23 37
fax +49 (0) 761 504 23 618
e-mail [email protected]
website www.komtur.com
➤ Lombarda H S.r.l.
Via Cascina Faustina
20080 Albairate - MI
tel. 02 94920654
fax 02 94920515
Sede legale via VOLTERRA 9, 20146 MILANO MI
in nome e per conto di Intercompany Pharma Trading
Lugano (CH-514.9.009.504-5)
Via Serafino Balestra 18,
6900 Lugano
Coordinate bancarie:
c/o UBS SA
conto n° 482.753.60 B
partita IVA n°52237
CODICE IBAN: CH1200247.2474827.5360.B
Cod=clearing 0247
Cod SWIFT UBSWCHZH69A
Ufficio di Roma:
Logic Service Communications S.R.L.
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NORMATIVA
1. Decreto Ministeriale 11 febbraio 1997 “Modalità di importazione di specialità
medicinali registrate all’estero” (G.U. n. 72 del 27 marzo 1997).
2. Decreto Ministeriale 20 aprile 2005” Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” (G.U. n. 162 del 14 luglio 2005).
3. Decreto Ministeriale 31 gennaio 2006 “Modificazioni al Decreto 11 febbraio
1997, recante Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” (G.U. n. 61 del 14 marzo 2006) .
4. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219, “Attuazione della direttiva 2001/83/
CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonchè della direttiva 2003/94/CE”, G.U.
n. 142 del 21 giugno 2006 - Supplemento Ordinario n. 153.
5. Decreto Ministeriale 16 novembre 2007 “Modifica del Decreto 11 febbraio 1997,
concernente Modalità di importazione di specialità medicinali registrate all’estero” (G.U. n. 279 del 30 novembre 2007).
Segue
160
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
NORMATIVA - Segue
6. Decreto Ministeriale 11 maggio 2001 “Definizione di procedure da applicarsi in
caso di temporanea carenza di specialità medicinali”.
7. Decreto 12 aprile 2012 “Disposizioni sull’importazione ed esportazione del sangue umano e dei suoi prodotti”.
8. R
egione Lombardia, Protocollo H1.2014.0020266 del 6 giugno 2014.
Per informazioni più dettagliate si rimanda al sito dell’AIFA ed alla
Guida all’importazione dei farmaci, seconda edizione 2010, redatta a
cura del Gruppo di lavoro SIFO Lombardia disponibile in pdf sempre sul sito dell’AIFA da cui è liberamente scaricabile (area servizi
on line, oppure al link http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/
guida-operativa-importazione-di-medicinali-dallestero-0).
Off-label
Daria Bettoni
I farmaci devono essere utilizzati rispettando le modalità previste
dalla autorizzazione all’immissione in commercio per quanto riguarda le indicazioni terapeutiche, la via di somministrazione, l’età ed
eventuali controindicazioni relative a sottogruppi di pazienti.
Solo in situazioni particolari la normativa italiana consente al medico di prescrivere medicinali off-label, rispettando specifici requisiti
procedurali, come previsto dalla Legge 94/98, art. 3 comma 2: “In
singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa
informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso,
impiegare un medicinale prodotto industrialmente per una indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione
o di utilizzazione diversa da quella autorizzata … qualora il medico
stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa
essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata
quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministra-
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
161
zione e purchè tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su
pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale”.
L’uso off-label è quindi effettuato sotto la diretta responsabilità del
medico prescrittore, che dev’essere formalizzata per iscritto, utilizzando la modulistica in uso, richiede uno stretto monitoraggio del
paziente non solo durante il ricovero o la somministrazione ambulatoriale, ma anche successivamente alla dimissione.
Dev’essere attuata un’adeguata informazione preventiva al paziente su rischi e benefici del trattamento e va acquisito il consenso informato.
Inoltre l’utilizzo off-label dei farmaci è consentito solo in singoli
casi, infatti la Legge 296/06 (Finanziaria 2007) – art. 1, comma 796,
lettera Z dispone che “non è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del Servizio sanitario nazionale, che, … assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al di fuori delle condizioni
di autorizzazione … quale alternativa terapeutica rivolta a pazienti
portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti
specifica indicazione al trattamento …”.
La prescrizione off-label deve essere poi supportata da evidenza
scientifica con dati favorevoli di sperimentazione clinica, di fase seconda. Ciò è disposto dalla Legge 244/07 (Finanziaria 2008) – art. 2
comma 348: “… è fatto divieto al medico curante di impiegare … un
medicinale industriale per una indicazione diversa da quella autorizzata … qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno dati
favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda …”.
Infine la prescrizione off-label non può essere rimborsata dal SSR
ricorrendo al File F, se non per i casi previsti dalla Legge 648/96
o per Malattie Rare, qualora rientri nei protocolli di cura e nel Piano Terapeutico. Infatti, la Legge n. 94/98 - art. 3 comma 4 dispone
che: “In nessun caso il ricorso … del medico alla facoltà prevista …
(ossia all’uso off-label) può costituire riconoscimento del diritto del
paziente alla erogazione dei medicinali a carico del Servizio Sanitario
Nazionale, al di fuori dell’ipotesi disciplinata dall’articolo 1, comma
4, … della Legge 23 dicembre 1996, n. 648”.
Questi indirizzi sono anche ribaditi dal Codice deontologico del
medico 2014 (art.13).
162
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
La Regione Lombardia ha ribadito la normativa nazionale nella
DGR 5743 del 31 ottobre 2007, precisando però che: “In merito ai
farmaci orfani e ai farmaci prescritti per le Malattie Rare (fuori dalle
indicazioni autorizzate) si rende obbligatoria la compilazione del Registro delle Malattie Rare di Regione Lombardia, e l’utilizzo del Piano Terapeutico. Tale attività sarà sottoposta a monitoraggio da parte
della DG Sanità nel corso del 2008”.
Farmacovogilanza ed off-label
AIFA prevede (vedi FAQ dicembre 2013, marzo e maggio 2014)
che l’operatore sanitario segnali qualsiasi sospetta reazione avversa
a un medicinale impiegato off-label al Responsabile di Farmacovigilanza (RFV) della Struttura di appartenenza e al Comitato Etico competente.
Va utilizzata la scheda ministeriale “scheda cartacea” o, preferibilmente, il modello elettronico, “scheda elettronica”.
Il RFV inserisce la reazione avversa nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), selezionando nel campo 7, presente anche nella scheda in formato elettronico, “off-label”, e così trasmette la segnalazione all’AIFA e all’Azienda Farmaceutica (notifica automatica).
La definizione di off-label riportata nelle citate FAQ è:
• Uso off-label: medicinale usato intenzionalmente per finalità mediche non in accordo con le condizioni di autorizzazione.
Si distingue pertanto da:
• Misuso: medicinale usato intenzionalmente ed in modo inappropriato non in accordo con le condizioni di autorizzazione.
• Abuso: intenzionale uso eccessivo del medicinale, sporadico o persistente, accompagnato da effetti dannosi fisici o psicologici:
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
163
NORMATIVA
1. Legge 94/98 o Legge di Bella, art. 3 comma 2, “In singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione
del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente
per una indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata … qualora il medico
stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere
utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione
terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purchè tale impiego
sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in
campo internazionale”.
2. Finanziaria 2007, Legge 27 dicembre 2006, n. 296, art. 1, comma 796, lettera Z:
“non è applicabile al ricorso a terapie farmacologiche a carico del Servizio Sanitario Nazionale, che, … assuma carattere diffuso e sistematico e si configuri, al
di fuori delle condizioni di autorizzazione … quale alternativa terapeutica rivolta
a pazienti portatori di patologie per le quali risultino autorizzati farmaci recanti
specifica indicazione al trattamento …”.
3. Finanziaria 2008, legge 244/ art. 2, comma 348: “… è fatto divieto al medico curante di impiegare, …. un medicinale industriale per una indicazione diversa da
quella autorizzata … qualora per tale indicazione non siano disponibili almeno
dati favorevoli di sperimentazione clinica di fase seconda…”.
4. D
GR 5743 del 31 ottobre 2007.
5. C
odice Deontologico del medico 2014.
Stabilimento chimico farmaceutico militare
Daria Bettoni, Daniela Paganotti
Lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze
(SCFM), fondato il 22 dicembre 1832, è una unità produttiva dell’Agenzia Industrie Difesa vigilata dal Ministero della Difesa. Su richiesta delI’ISS e dell’AIFA produce farmaci per patologie rare o poco
frequenti, non forniti dall’industria farmaceutica perché non economicamente remunerativi (ad esempio, D-penicillamina, colestiramina e ketoconazolo), e dei galenici la cui preparazione da parte delle
farmacie ospedaliere è difficile o non possibile per problemi organizzativi o tecnologici e/o per la difficoltà di reperire, in quantitativi
164
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
ridotti, il principio attivo sul mercato italiano. In questo modo sono
state risolte situazioni di emergenza8 per esigenze particolari o di improvvisa indisponibilità sul mercato di farmaci essenziali (www.farmaceuticomilitare.it).
Da un punto di vista normativo si applica l’art. 5 del DLgs n. 219
del 24 aprile 2006, trattandosi di “medicinali preparati industrialmente su richiesta, scritta e non sollecitata, del medico, … il quale si impegna ad utilizzare i suddetti medicinali su un determinato paziente
proprio o della Struttura in cui opera, sotto la sua diretta e personale
responsabilità”. Per cui si fa riferimento alle disposizioni previste per
Ad esempio nel 1989 (Chernobyl) produsse ingenti quantità di ioduro di potassio; nel 1998 i due
principali farmaci della terapia Di Bella: la soluzione ai retinoidi e le compresse di melatonina; nel
2009 l’antivirale oseltamivir, per l’influenza umana A/H1N1.
8
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
165
le preparazioni magistrali dall’articolo 5 della Legge 8 aprile 1998, n.
94 (Legge Di Bella).
Sul sito sono disponibili gli iter operativi, la modulistica ed i costi
dei singoli farmaci.
Si riportano a titolo esemplificativo l’informativa e il modulo di
D-penicillamina, utilizzata anche per il morbo di Wilson, oltre che per
intossicazioni da rame, oro, piombo, antimonio, ferro, zinco, cadmio
magnesio e mercurio inorganico.
166
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
167
168
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Terapie difficilmente reperibili: soluzioni ipotizzabili
169
NORMATIVA
1. Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219, “Attuazione della direttiva 2001/83/
CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE”, G.U.
n.142 del 21 giugno 2006 - Supplemento Ordinario n. 153 (vedi importazione
dei farmaci dall’estero).
2. Legge Di Bella n. 94 del 8 aprile 1998: Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria (vedi
off-label).
7• Preparazione
di farmaci galenici
Davide Zenoni, Valeria Valentini
Un grave problema che i pazienti colpiti da Malattia Rara si
trovano spesso a dover affrontare è la difficoltà d’accesso ai farmaci.
Questo succede:
• qualora un’azienda farmaceutica decida di togliere dal mercato un
medicinale;
• quando esiste in commercio un medicinale con un dosaggio o una
formulazione non congrui (questo problema si presenta spesso soprattutto in campo pediatrico);
• o ancora quando si verificano utilizzi di un farmaco in modalità cosiddetta “off-label” (non in accordo con le condizioni di registrazione).
Nei casi elencati, e non solo, il farmacista con la sua competenza di
preparatore può essere d’aiuto.
Alcune farmacie ospedaliere e/o territoriali provviste di laboratorio, possono provvedere all’allestimento di una preparazione galenica
sia di farmaci non prodotti industrialmente sia di quelli che richiedono dosaggi particolari.
I preparati galenici si suddividono in:
• Preparato magistrale o formula magistrale: il medicinale preparato
in farmacia in base ad una prescrizione medica (da qui magister)
destinata ad un determinato paziente.
172
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
• Preparato officinale o formula officinale: il medicinale preparato
in farmacia in base alle indicazioni di una farmacopea di un paese
membro dell’Unione Europea e destinato ad essere fornito direttamente ai pazienti che si servono in tale farmacia.
Nella Farmacopea Ufficiale (FU) XII edizione del 2008 si riporta la
definizione di Preparato magistrale o Formula magistrale:
“Medicinale preparato in farmacia in base ad una prescrizione medica
destinata ad un determinato paziente. Sono tecnicamente assimilabili
Ospedale o Centro regionale autorizzato ⇒ dimissione
con prescrizione galenico magistrale per malattia rara
Il paziente si reca al Servizio Farmaceutico
della ASL o USSL di residenza
Servizio farmaceutico territoriale (riunione della commissione)
Preparato magistrale o Formula magistrale:
Assistenza farmaceutica
Autorizzazione o Convenzione Ospedale/Territorio
per l’allestimento delle preparazioni galeniche magistrali
di farmaci salvavita non reperibili in commercio
Distribuzione diretta al paziente
Figura 7.1 • Iter prescrizione e fornitura galenici
Preparazione di farmaci galenici
173
ai preparati magistrali anche tutte le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni, ecc., eseguite per il singolo paziente su indicazione medica. La
prescrizione medica deve tenere conto di quanto previsto dall’articolo
5 del decreto legge 17 febbraio 1998, n. 23, convertito in legge con
modificazioni dall’articolo 1, comma 1, legge 8 aprile 1998, n. 94,
Conversione in legge, con modificazioni, del decreto-legge 17 febbraio
1998, n. 23, recante disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni
cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria”.
Altri riferimenti sono nel Decreto Legislativo n. 124 del 29 aprile 1998 (art. 2) e il D.M. 279/2001 per quanto riguarda l’esenzione
(per i riferimenti legislativi vedi Normativa del capitolo sulle Malattie
Rare).
gestione dei pazienti con Malattia Rara
in terapia con Galenici Magistrali:
Il modello di varese
Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò
Scopo
La ASL, tramite la UOC Farmaceutica Territoriale, dei Distretti
Sanitari e delle Farmacie aperte al Pubblico, fornisce dosaggi personalizzati di farmaci a pazienti pediatrici o a pazienti adulti affetti da
particolari patologie tra cui le Malattie Rare, quando i farmaci prescritti non sono disponibili sul mercato per dose o forma farmaceutica,
quando il farmaco prescritto sia reperibile sul mercato almeno come
materia prima. Sono tecnicamente assimilabili ai preparati magistrali
anche le miscelazioni, diluizioni, ripartizioni e similari eseguite per il
singolo paziente e su indicazione medica.
174
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Modalità operative
La pratica clinica quotidiana rende evidente la necessità, spesso in
ambito pediatrico ma, di fatto, reale anche per numerose patologie
rare, di disporre di preparazioni galeniche magistrali estemporanee
o di dosaggi personalizzati di medicinali disponibili in commercio in
formulazioni destinate all’adulto ma utilizzate anche in campo pediatrico.
La normativa in vigore, richiamata in precedenza, consente la presentazione di prescrizione galenica magistrale:
• in caso di dosaggi non presenti in commercio in medicinali industriali;
• in caso di necessità di associare più principi attivi;
• in caso di medicinali non registrati in Italia;
• per medicinali orfani in Malattie Rare;
• nel caso di principi attivi particolarmente instabili.
Possono essere prescritti esclusivamente principi attivi descritti
nelle Farmacopee Ufficiali dell’Unione Europea, ovvero contenuti in
medicinali industriali registrati nella Comunità Europea, o presenti in
medicinali le cui AIC non siano state revocate per motivi di tutela della salute pubblica. Nel caso di prodotti somministrati per os, possono
essere usati principi attivi presenti in prodotti non farmaceutici regolarmente in commercio nell’Unione Europea, quando per uso esterno,
possono anche essere usati principi attivi presenti in cosmetici.
Le farmacie aperte al pubblico allestiscono le preparazioni magistrali di farmaci solo quando il principio attivo del farmaco prescritto
è reperibile sul mercato almeno come materia prima.
Le preparazioni magistrali di farmaci a base di principi attivi non
reperibili sul mercato come materia prima, o presenti in specialità
medicinali classificate “H” o da importare dall’estero non possono
essere allestite dalle farmacie aperte al pubblico. Esse saranno fornite
ai pazienti, direttamente dalla Struttura ospedaliera di ricovero che
prescrive o da altra Struttura, sulla base di specifici accordi.
Al fine di garantire la continuità terapeutica al paziente in dimissione, i Centri prescrittori forniranno le preparazioni galeniche magistra-
Preparazione di farmaci galenici
175
li dei farmaci ritenute indispensabili, limitatamente ad un primo ciclo
di terapia della durata di 7 giorni (Legge n. 405 16 novembre 2001).
Individuazione delle farmacie che allestiscono il medicamento
Le Farmacie aperte al pubblico hanno l’obbligo di allestire una
preparazione galenica magistrale nel minor tempo possibile (RD
1938/1706 che è il TULLS “Approvazione regolamento per il servizio farmaceutico”, il Testo unico delle leggi sanitarie).
Esse devono disporre di un’area destinata alla preparazione dei
medicamenti. Detta area può essere anche in comunicazione diretta
con altri locali della Farmacia, in ciò vincolando il Farmacista alla
preparazione in momenti di chiusura dell’esercizio (art. 4 D.M. 18
novembre 2003).
Il Servizio Farmaceutico (SF) sceglie, per l’allestimento di preparazioni galeniche magistrali oggetto della procedura, le Farmacie
aperte al pubblico della Provincia di Varese che dispongono di laboratorio galenico separato dalle altre aree dell’esercizio commerciale.
Una volta raccolte le adesioni, il Servizio Farmaceutico Territoriale, dopo aver verificato la presenza dei requisiti sopra citati e la copertura territoriale garantita, stila e/o aggiorna un elenco che viene divulgato presso i Distretti Socio-Sanitari a cui può rivolgersi il cittadino.
Le modalità di fornitura
Nel caso in cui un paziente abbia necessità di proseguire a domicilio una terapia iniziata in ambiente ospedaliero, il medico specialista
dovrà compilare il programma terapeutico per galenico magistrale
(PT), che sarà presentato al Distretto Socio-Sanitario di competenza
territoriale. La richiesta di fornitura del medicinale dovrà essere corredata di tutta la documentazione ritenuta necessaria al fine di comprovare l’assoluta necessità del medicinale e l’appropriatezza della
terapia richiesta, ivi compresa l’eventuale evidenza di inefficacia di
terapie disponibili sotto forma di specialità medicinali in commercio.
176
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Il PT avrà validità fino alla data del successivo controllo specialistico, ovvero avrà una validità massima di sei mesi. Nel caso in cui lo
specialista ritenga utile variare il dosaggio o parte della preparazione,
dovrà essere redatto un nuovo PT. Nel caso in cui si tratti di pazienti
pediatrici che spesso hanno delle significative variazioni di peso, lo
specialista, se lo riterrà sufficiente, indica la dose pro chilogrammo
corporeo della preparazione (dose in mg/kg), sarà quindi il Pediatra di
Famiglia a specificare il dosaggio aggiornato sulla ricetta SSN in base
al peso reale del bambino.
A seguito dell’autorizzazione ricevuta, il Distretto Sanitario metterà a conoscenza, meglio tramite mezzo informatico, della preparazione galenica autorizzata il Medico di Assistenza Primaria /Pediatra di
Famiglia in modo che possa formulare la prescrizione galenica utilizzando la ricetta SSN. Nel caso in cui il preparato galenico contenga
medicinali industriali di fascia A, il Medico li prescriverà sul ricettario SSN.
Allestimento della preparazione magistrale e spedizione della ricetta
da parte della Farmacia aperta al pubblico
La preparazione del medicinale sarà effettuata dalla farmacia di
fiducia del paziente, tra quelle individuate dalla UOC Farmaceutica
Territoriale dell’ASL.
Il Farmacista preparatore, prima di apprestarsi all’allestimento della preparazione magistrale, deve eseguire, come di consueto, i controlli delle dosi massime pro dose e pro die ai sensi della Tabella VIII
della Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana ultima edizione.
In caso di dosaggi eccedenti dovrà essere raccolto il formalismo prescrittivo da parte del medico prescrittore. Inoltre dovrà rispettare le
Norme di Buona Preparazione ed allestire la preparazione magistrale
“secondo arte”. Di norma il medico lascerà decidere al farmacista se
allestire cartine o, in alternativa, capsule e quali eccipienti utilizzare.
La consegna al cittadino viene effettuata tramite la farmacia preparatrice.
Preparazione di farmaci galenici
177
Ogni ricetta SSN dev’essere redatta per una terapia di massimo 60
giorni.
L’ASL di Varese, ad esempio, si riserva la possibilità di eseguire
controlli delle forniture, anche attraverso l’esecuzione di analisi di
laboratorio, al fine di garantire la corrispondenza ai requisiti qualitativi espressi dalla Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana
(edizione in vigore), per le forme farmaceutiche allestite.
Inoltre, analogamente alle ricette SSN, in caso di contestazione, le
stesse saranno sottoposte alla valutazione della CFA (Commissione
Farmaceutica Aziendale).
Rimborso economico alla farmacia
L’ASL di Varese si impegna a corrispondere alle Farmacie, per ciascuna preparazione magistrale, l’importo previsto dalla Tariffa Nazionale di cui al DPR 18 agosto 1993.
Nel caso in cui il Medico specialista abbia prescritto, quale componente del preparato galenico magistrale, una specialità medicinale,
il Farmacista dovrà indicare in etichetta detta specialità nonché il suo
lotto e la data di scadenza. Dovrà inoltre indicare la quantità utilizzata ed il relativo prezzo. Eventuali residui saranno conservati dal
Farmacista, che segnalerà la confezione con il nome e cognome del
paziente.
Le ricette spedite su ricettario SSN saranno rimborsate secondo le
modalità vigenti per i farmaci di classe A, attraverso DCR.
Allestimento di preparazione galenica magistrale sterile
In alcuni casi è necessario allestire delle preparazioni magistrali in
forma sterile (ad esempio, colliri). Le Farmacie Interne degli ospedali
presenti nella Provincia hanno la strumentazione tecnica necessaria.
Per questo sono in essere delle convenzioni annuali interaziendali con
tali Servizi, al fine di rispondere alle necessità di alcuni pazienti che
ne fanno richiesta specifica.
178
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Le modalità di prescrizione da parte del Medico specialista e di
autorizzazione da parte del Dipartimento delle Cure Primarie sono le
medesime descritte per le preparazioni magistrali non sterili.
Il PT ha validità massima di dodici mesi, solo in questo caso non
sarà necessario redigere la ricetta SSN.
Divulgazione della procedura
Tale attività, a causa della sua particolarità, coinvolge diverse figure sanitarie che interagiscono con il paziente: gli operatori di Distretto
Socio-Sanitario, i MMG, i PdF, i Farmacisti preparatori della Provincia di Varese, i Farmacisti ospedalieri preparatori delle AA.OO, che
insistono sul nostro territorio, i Medici specialisti delle Strutture ospedaliere, che spesso esercitano in AA.OO. fuori Provincia. Per questo è
importante la collaborazione tra sanitari, la presa di conoscenza tem-
Specialista
prescrittore
PT
PT (eventuale altra documentazione)
Scelta Farmacia Preparatrice
Distretto di
appartenenza
Paziente
residente
in provincia
Ricetta SSN
MMG/PdF
Autorizzazione
Farmacia
preparatrice
PT
(eventuale altra
documentazione)
Servizio
farmaceutico
ASL
Figura 7.2 • Schema della prescrizione e della fornitura dei galenici
Preparazione di farmaci galenici
179
pestiva delle necessità del paziente e la risposta ai bisogni nei tempi e
nelle modalità più adeguate.
Tale procedura quindi viene divulgata a tutti gli operatori sanitari
sopra descritti, nel caso vi siano degli aggiornamenti sostanziali della
procedura nel tempo verranno resi noti.
In particolare, per i Medici specialisti fuori Provincia, vengono informati quelli con cui la UOC Farmaceutica Territoriale ha già avuto
dei contatti e, di volta in volta, renderà nota la procedura ai nuovi
operatori sanitari con cui, in futuro, verrà in contatto.
Si allega a titolo esemplificativo il modulo in uso presso la ASL di
Cremona a cura di Adriana Turco (a pagina seguente).
NORMATIVA
  1. F.U.I.: Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana (edizione in vigore FUI
XII, 2008)
  2. Art. 4 D.M. 18 novembre 2003: Procedure di allestimento dei preparati magistrali e officinali.
  3. R
D 1706/38: Approvazione regolamento per il Servizio Farmaceutico.
  4. A
rt. 122 RD 1265/38.
  5. Legge Di Bella n. 94 del 8 aprile 1998: Disposizioni urgenti in materia di sperimentazioni cliniche in campo oncologico e altre misure in materia sanitaria
(vedi off-label).
  6. Legge n. 376 del 18 agoto 2000: Disciplina della tutela sanitaria delle attività
sportive e della lotta contro il doping.
  7. D.M. del 18 agosto 1993: Tariffa Nazionale per la vendita al pubblico di medicinali.
  8. Legge n. 405 del 16 novembre 2001: il primo ciclo di terapia in dimissione da
parte delle Strutture ospedaliere.
  9. Legge n. 648/96: l’erogazione a carico del SSN di alcuni medicinali per una
indicazione diversa da quella autorizzata.
10. D.M. 22 giugno 2005: Procedure di allestimento dei preparati magistrali e officinali
11. Risoluzione europea CM/ResAP (2011)1.
180
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
AL SERVIZIO ASSISTENZA FARMACEUTICA-ASL CREMONA
Via San Sebastiano 14, 26100 Cremona tel. 0372 497379 Fax 0372 497382
TERAPIA DOMICILIARE
Il sottoscritto/a Dr……………………………………Medico presso l’Ospedale……………………………….
nell’Unità Operativa/Servizio…………………………………………….tel……………………………………
per il paziente……………………………………………………………nato il ………………………………..
indirizzo ………………………………………………………………… tel…………………………………
Richiede la seguente preparazione magistrale
(prescrivere principi attivi singoli, non in associazione)
___________________________________________________________________________(fai secondo arte)
(descrizione esatta della preparazione medicinale con dosaggio forma e via di somministrazione)
indicazione terapeutica:………………………………………………………………………………………….
posologia:…………………………………………………………………………………………………………
(dosi e tempi di somministrazione)
durata della terapia:…………………………………………………………………………………………….
(max sei mesi)
note:………………………………………………………………………………………………………………
(indicare particolari intolleranze al lattosio e all’amido di riso)
Se l’indicazione terapeutica è diversa da quella del medicinale industriale autorizzato a base dello stesso principio attivo, si dichiara
che il ricorso alla preparazione magistrale è giustificato dalla non reperibilità in commercio, che tale impiego, anche se diverso da
quelli autorizzati, è comunque consolidato e conforme alle linee guida o lavori pubblicati su riviste scientifiche accreditate in campo
internazionale e che non esistono alternative. Dichiara inoltre di aver ottenuto il consenso informato del paziente al trattamento (se
minore dai genitori o da chi eserciti a patria podestà) informando che i dati personali desumibili dalla ricetta potranno essere utilizzati
presso l’ASL E PRESSO IL Ministero della Salute, ai fini di verifiche amministrative e a scopi epidemiologici.
Qualora il principio attivo non fosse disponibile, si chiede di utilizzare una specialità medicinale registrata contenente lo stesso
principio attivo, poiché il medicinale è indispensabile ed il paziente è in stato di necessità.
Data_____________
Firma e timbro del Medico________________________
Firma leggibile per esteso
SPAZIO RISERVATO ALL’ASL DI CREMONA PER AUTORIZZAZIONE
Si autorizza la terapia per: _________________________________________________________________
Note: __________________________________________________________________________________
DATA:
____________
TIMBRO E FIRMA DEL DELEGATO ASL
________________________________________________
Inviare una copia al Servizio Assistenza Farmaceutica fax 0372 497382 – TIPOLOGIA 13 File F
8•Cosmetici,
integratori
e dispositivi medici
Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò
La normativa vigente non prevede per i pazienti affetti da Malattia
Rara l’erogazione di tutti i prodotti destinati alla cura e al controllo
delle patologie seppur descritti nei relativi PDTA e prescritti nei Piani
Terapeutici (scheda per la prescrizione dei farmaci). Alcuni esempi significativi sono le Malattie Rare dermatologiche (ad esempio, ittiosi)
che hanno quali Presidi terapeutici indispensabili numerosi prodotti
parafarmaceutici (creme barriera) oppure la cistite interstiziale per
le quali sono prescritti soluzioni di acido ialuronico per instillazione
vescicale (Dispositivi Medici) oppure soluzioni alcalinizzanti, non
concedibili a carico del SSN. L’ASL di Varese attraverso una commissione tecnica valuta la presenza di questi prodotti nei PDTA che
Regione Lombardia ha licenziato ed eventualmente concede l’erogabilità attraverso il SSN tramite la distribuzione diretta.
9•Alimenti
Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò
Per i pazienti affetti da Malattie Rare incluse nel D.M. 8 giugno
del 2001, cioè per i pazienti con malattie metaboliche congenite e per
il morbo celiaco, è prevista l’assistenza sanitaria integrativa relativa
agli alimenti destinati ad alimentazione particolare i cui elenchi sono
disponibili sul sito del ministero della salute.
In tal caso i prodotti necessari previsti dal Piano Terapeutico redatto da specialisti del Presidio di riferimento, sono forniti dalle farmacie aperte al pubblico previa autorizzazione dell’ASL di residenza
dell’assistito e attraverso la redazione di ricetta SSN del MAP/PDF.
Solo per i prodotti privi di glutine destinati ai pazienti celiaci è possibile rivolgersi, in Regione Lombardia, anche a negozi specializzati
ed alla catena della grande distribuzione organizzata, tutti parte del
progetto regionale “nuova celiachia”.
10•casi
particolari
EMOFILIA
Protocolli d’intesa ASL-Ospedale
La collaborazione tra ASL ed Ospedale consente di gestire in modo
efficace terapie spesso salvavita e garantisce anche una ottimizzazione dell’impiego delle risorse, sia di personale che relative agli elevati
costi dei farmaci.
Brescia
Enrica Mondini, Daria Bettoni
A titolo esemplificativo si riporta il protocollo operativo dal 2009
in uso tra ASL ed AO Spedali Civili di Brescia, che ha l’obiettivo di
garantire sempre ai pazienti emofilici la disponibilità dei fattori della
coagulazione, delegando al Pronto Soccorso Centrale (PSC) ospedaliero il compito di dispensazione dei farmaci ai pazienti che non presentano condizioni cliniche acute (oltre a quello di trattamento delle
emergenze, che gli è proprio).
La ASL ha dato alla AO, in comodato d’uso gratuito, un frigorifero e provvede alla fornitura dei diversi fattori della coagulazione
186
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
(in quantitativi adeguati agli utilizzi dei pazienti emofilici residenti).
I farmaci sono stoccati in PSC e, nel caso in cui i pazienti emofilici
abitualmente seguiti dall’ASL, lo richiedano, in quanto temporaneamente sprovvisti, li dispensa risolvendo eventuali problemi di carenza
contingente. La Farmacia ospedaliera si occupa della rendicontazione
e del ripristino delle scorte e, in accordo con l’Ufficio Farmaceutico
dell’ASL, alla eventuale sostituzione di prodotti in scadenza.
Restano invece a carico della AO i fattori della coagulazione impiegati per la cura dei pazienti che hanno accessi al PS per urgenze
emorragiche o non seguiti dalla ASL di Brescia (non residenti).
Il vantaggio, organizzativo e finanziario, per l’AO è la possibilità di
utilizzare i farmaci (acquistati dalla ASL e di sua proprietà), senza la
necessità di stoccare congrui quantitativi dei diversi fattori della coagulazione, che hanno costi elevati ed il cui impiego non è prevedibile,
se non per interventi chirurgici programmati, evitando così anche il
rischio di scadenze, dato che l’uso in ospedale non ha un andamento
costante e quindi programmabile. Per il PSC non si tratta di un carico
di lavoro oneroso, dal momento che la fornitura corrente dei farmaci
resta sempre di competenza della ASL.
Anche per la ASL questo iter è vantaggioso, perché assicura un
servizio al paziente 24 ore al giorno senza necessità di un coinvolgimento diretto del suo personale.
Lista farmaci salvavita
Inoltre, nell’AO Spedali Civili di Brescia, per consentire a tutte le
UU.OO., l’immediata reperibilità di farmaci salvavita, come i fattori
della coagulazione, è diffusa e aggiornata dalla Farmacia una lista dei
diversi farmaci con i reparti di riferimento. Perciò qualsiasi reparto
dell’ospedale sa che può richiedere al PSC, in emergenza, quando la
Farmacia è chiusa, i fattori della coagulazione.
Si riporta il protocollo d’intesa ASL e AO Spedali Civili di Brescia.
Casi particolari
187
Procedure operative per garantire l’assistenza farmaceutica
ai pazienti emofilici dell’asl di Brescia in caso di necessità terapeutiche
a carattere urgente
L’ASL di Brescia:
• predispone, con atto formale, la fornitura in comodato d’uso gratuito di un armadio frigorifero di dimensioni opportune e compatibili
con lo spazio disponibile.
Per il tramite dell’UO Farmaceutica ASL:
• trasmette, nel rispetto della vigente normativa in materia di privacy,
alla Farmacia AO Spedali Civili (e-mail farmacia.scb@spedalicivili.
brescia.it) l’elenco degli assistiti in carico, completo di estremi di
riferimento del Piano Terapeutico-Centro di riferimento, fattore assunto e fabbisogno annuale indicativo, Direzione Gestione Distrettuale (DGD) di residenza (allegato 1);
• aggiorna l’elenco degli assistiti in carico sulla base dei nuovi Piani
Terapeutici e/o integrazioni e/o modifiche provenienti dai Centri
Regionali, comunicando tempestivamente alla Farmacia AO Spedali Civili ([email protected]) ogni variazione e
ricevendo ogni volta una conferma di lettura;
• garantisce una opportuna scorta di fattori della coagulazione, di
proprietà dell’ASL, necessaria e sufficiente a coprire le urgenze
immediate;
• provvede al reintegro delle scorte, relativamente alle dispensazioni/somministrazioni effettuate ai propri assistiti in carico, nel più
breve tempo possibile;
• verifica le quantità in giacenza e relative scadenze, provvedendo
alla rotazione/sostituzione periodica delle scorte secondo necessità
(periodicità non superiore a 6 mesi);
• predispone e trasmette la modulistica per il prelievo/reintegro delle
scorte, comprensivo di foglio aggiuntivo per le fustelle (allegato
2), nonché il tracciato per la rilevazione mensile delle giacenze/
scadenze (allegato 3).
188
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
La AO Spedali Civili di Brescia:
• Recepisce, con atto formale, la fornitura in comodato d’uso gratuito di un armadio frigorifero di dimensioni opportune e compatibili
con lo spazio disponibile.
• Installa l’armadio frigorifero presso la UO di Pronto Soccorso, collegandolo al sistema di allarme aziendale.
• Si impegna ad osservare le procedure per la verifica delle condizioni di stoccaggio e dispensazione dei fattori della coagulazione,
secondo le procedure aziendali, in conformità a quanto previsto
dalle “linee direttrici in materia di buona pratica di distribuzione
dei medicinali per uso umano” approvate con D.M. 6 luglio 1999
(G.U. n. 190 del 14-08-1999).
Per il tramite dell’UO di Pronto Soccorso Centrale (PSC):
• Garantisce la corretta custodia e conservazione dei fattori della coagulazione di proprietà dell’ASL.
• Effettua l’accettazione dell’assistito in relazione ai due casi distinti
che si possono presentare:
- paziente emofilico che accede per patologia acuta medica o traumatica e che necessita dei fattori della coagulazione in relazione
al fatto acuto;
- paziente emofilico che accede perché rimasto senza farmaco in
assenza di condizioni cliniche acute.
In entrambi i casi la procedura di accettazione al triage è identica,
come per tutti i pazienti, prevedendo, come da Procedura Operativa
del Dipartimento Emergenza/Accettazione (DEA-PO-7.505- “Accoglienza e triage nei Pronto Soccorso”), i seguenti passaggi:
a. accettazione amministrativa al triage con inserimento dati anagrafici completi dal sistema SISS;
b. valutazione del codice di gravità in base alla patologia: codice
verde in assenza di patologie acute (in orario diurno il paziente
senza patologie acute è assegnato all’ambulatorio 22 “medico”).
Alla visita medica, espletata nei tempi e termini stabiliti dal codice
di priorità assegnato al triage, il medico di Pronto Soccorso consegna al paziente le dosi di prodotto indispensabili, definite in base
alle necessità cliniche e agli accordi e compila la modulistica di
Casi particolari
189
seguito dettagliata. In nessun caso i farmaci possono essere ritirati
da persone delegate.
• Effettua la dispensazione/somministrazione dei fattori della coagulazione di proprietà dell’ASL:
- in caso di evento (acuto/non acuto) non seguito da ricovero,
garantisce, per conto ASL, la dispensazione/somministrazione di
un quantitativo di fattore sufficiente a coprire l’arco temporale
necessario all’assistito per contattare la UO Farmaceutica ASL il
primo giorno lavorativo utile (in tal caso l’Azienda ASL provvede
al reintegro delle scorte);
- in caso di evento acuto seguito da ricovero, preleva dalle scorte
ASL, a titolo di prestito e qualora sprovvista, il quantitativo minimo indispensabile di fattore per gestire l’emergenza e si impegna
al reintegro delle scorte nel più breve tempo possibile.
• Ad ogni prelievo compila il modulo per il prelievo/reintegro delle
scorte predisposto dalla UO Farmaceutica ASL (allegato 2).
• Garantisce la tracciabilità delle dispensazioni: rilevando sul modulo di prelievo/reintegro (allegato 2), il n. di lotto dei farmaci
dispensati/somministrati e apponendo le fustelle sul foglio aggiuntivo che va conservato:
- in originale: nella cartella clinica;
- in fotocopia: allegato al modulo per il prelievo/reintegro delle
scorte che va restituito all’ASL.
Per il tramite della Struttura semplice a valenza dipartimentale di Pronto Soccorso Pediatrico (PSP):
• Effettua l’accettazione del paziente emofilico pediatrico (età <15
anni compiuti) come da procedura specifica PSP.
• Garantisce la dispensazione/somministrazione dei fattori della coagulazione di proprietà dell’ASL, secondo le modalità sopra definite; le dosi sono ritirate da un Operatore di Supporto del PSP
presso il deposito del PSC, quindi consegnate dal medico del PSP
che provvederà anche alla compilazione del modulo di prelievo/
reintegro (allegato 2).
190
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Per il tramite della U.O. di Farmacia:
• Riceve dall’ASL, l’elenco dei pazienti emofilici in carico, e restituisce una conferma di lettura per ogni nuova comunicazione e/o
aggiornamento.
• Riceve dall’ASL, la modulistica per il prelievo/reintegro delle
scorte (allegato 2) comprensivo di foglio aggiuntivo per le fustelle,
nonché il tracciato per la rilevazione mensile delle giacenze/scadenze (allegato 3).
• Garantisce la rendicontazione delle dispensazioni/somministrazioni effettuate, trasmettendo alla UO Farmaceutica ASL (servizio.
[email protected], tel. 030 3839307, fax 030 3839327):
- ad ogni nuovo prelievo, il modulo per il prelievo/reintegro delle
scorte (allegato 2) compilato e corredato da copia del foglio aggiuntivo per le fustelle;
- a fine mese, il tracciato con la rilevazione delle giacenze/scadenze
(allegato 3).
Le presenti procedure saranno attuate da entrambe le Aziende nel
rispetto della vigente normativa in materia di tutela della privacy
(DLgs 30 giugno 2003 n. 196).
Allegati:
1.fac-simile elenco degli assistiti in carico, completo di estremi di
riferimento del Piano Terapeutico;
2.modulo per il prelievo/reintegro delle scorte (mod.prel.reint.scorte);
3.tracciato per la rilevazione mensile delle giacenze/scadenze (mod.
ril.mens.scorte).
Gli allegati, non inclusi per brevità, sono disponibili contattando gli
autori.
Casi particolari
191
La Riabilitazione: il percorso della Casa di Cura Domus
Cristina Darvini, Walter Emilio Passeri
La Casa di Cura “Domus Salutis” ha istituito un ambulatorio specifico per i pazienti con artropatia emofilica, il primo ed il terzo giovedì
di ogni mese dalle 9:00 alle 11:00.
In casi particolari è comunque possibile ottenere la visita al di fuori di tale programmazione, contattando il dottor. Walter Passeri, Responsabile del Servizio di Riabilitazione.
Percorso per l’invio e il trattamento riabilitativo degli emofilici presso
la “Domus Salutis” di Brescia
1.I pazienti emofilici, sottoposti a chirurgia ortopedica prevalentemente operati presso l’IRCCS dell’Ospedale Maggiore Cà Granda
di Milano o presso altri Ospedali, sono preventivamente segnalati dall’Associazione Paracelso con cadenza mensile o dai Centri
Emofilia presenti nell’ospedale inviante secondo necessità.
2.La segnalazione avviene mediante prospetto inviato, in contemporanea, all’UO di Riabilitazione Specialistica Polifunzionale e al
Servizio di Riabilitazione Funzionale (qui allegato sub. A).
3.Pochi giorni prima dell’invio in “Domus Salutis” il centro Emofilia
di Milano dà indicazione di massima relativa al consumo di fattore
(VII, IX, VII ecc.) all’UO ove sarà ricoverato il paziente.
4.L’UO segnala alla Farmacia il nominativo e un quantitativo di farmaco, per un fabbisogno di almeno una settimana.
5.La Farmacia si approvvigiona del prodotto necessario presso le
Ditte farmaceutiche.
6.Il giorno in cui il paziente giunge in reparto, il farmaco è già disponibile presso la Farmacia.
7.Il Centro Emofilia invia un’ulteriore segnalazione (fax) circa il fabbisogno del paziente, dopo le opportune valutazioni post-chirugiche (dosaggio fattore pre e post).
192
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
  8. La posologia viene ulteriormente modificata in basa alle:
  - condizioni del paziente;
  - caratteristiche della ferita;
 - problematiche insite nel trattamento riabilitativo e in accordo
con i medici del Centro Emofilia di riferimento.
  9. Il trattamento riabilitativo viene iniziato sempre solo dopo infusione dell’adeguato quantitativo di farmaco.
10. Il giorno del ricovero viene fissata la posologia del farmaco per
l’emergenza (oltre l’infusione di routine).
Programma ricoveri mesi di …
N.
Cognome
Nome
Residenza
(Provincia)
Cellulare
Telefono
Tipo
Intervento
(Ptg, Pta,
ecc.)
Data
prob.
interv.
Data
prob.
trasf.
Farmaco
Ui/Die
01
02
03
04
05
06
È in corso l’elaborazione della procedura per la fornitura in file F,
che consenta di fornire un quantitativo idoneo di farmaco alla dimissione del paziente, al fine di tutelare la sua salute al rientro al proprio
domicilio (sia per il viaggio sia per la necessaria copertura finché il
paziente non venga ripreso in carico dal proprio Centro Emofilia di
riferimento o dalla propria ASL).
Casi particolari
193
Modello organizzativo di Varese
per la gestione dei pazienti emofilici
Maurizia Punginelli, Carmela Nisticò
Al fine di garantire l’accesso alle terapie, i pazienti emofilici residenti o domiciliati nel territorio di competenza dell’ASL della Provincia di Varese in dimissione dalle AA.OO. della Provincia di Varese
e dalle Strutture ospedaliere private o da AA.OO. che non si trovano
nell’ambito di pertinenza dell’ASL, sono presi in carico dalla UOC
Farmaceutica Territoriale.
Responsabilità
• Centro Regionale di Riferimento: rilascia la documentazione necessaria per la successiva autorizzazione da parte del Distretto.
• Responsabile del Distretto Socio-Sanitario: riceve il Piano Terapeutico dalla UOC Farmaceutica Territoriale, archivia la documentazione, effettua la richiesta mensile tramite il gestionale informatico e gestisce la consegna ai pazienti
• UOC Farmaceutica Territoriale: riceve il Piano Terapeutico dal
centro di riferimento, lo trasmette al distretto di residenza dell’assistito, ordina i farmaci e ne predispone allestimento e consegna
presso il servizio richiedente.
Modalità operative
All’inizio dell’anno solare i Centri Prescrittori (Milano, Verona,
Pavia) inviano alla UOC Farmaceutica Territoriale un Piano Terapeutico annuale in cui sono indicati i pazienti in trattamento, il fattore
della coagulazione prescritto ed il dosaggio espresso in unità.
Il Piano Terapeutico viene inviato dal Servizio farmaceutico al distretto di appartenenza del paziente per la presa in carico e la gestione
194
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
degli approvvigionamenti, che vengono effettuati sulla base di gare
regionali o consorziate.
Il distretto inserisce nel gestionale informatico la richiesta informatizzata: in genere viene richiesto un quantitativo atto a soddisfare
il fabbisogno di un mese, fino ad esaurimento delle quantità indicate
nel Piano Terapeutico. Nel caso fossero necessarie ulteriori quantità
di emoderivato, il Piano Terapeutico è integrato, da parte del centro di
riferimento che ha in carico l’assistito, da Piano Terapeutico integrativo, che ne giustifica la prescrizione.
La UOC Farmaceutica Territoriale visualizza la richiesta, verifica
la coerenza con il Piano Terapeutico e scarica dal gestionale informatico le quantità prescritte.
Centro prescrittore
emofilia
Invio Piano
Terapeutico
annuale
Invio Piano Terapeutico
annuale per verifica
e richiesta farmaco
UOC Farmaceutica
Territoriale
Distretto
sanitario
Richiesta farmaco
Ordine farmaco/
predisposizione consegna
presso magazzino
Consegna
a distretto per
ritiro da parte
del paziente
Consegna
diretta a
paziente
Figura 10.1 • Schema del modello organizzativo dell’ASL di Varese
Casi particolari
195
Consegna a paziente
L’allestimento dei fattori della coagulazione è realizzato dal personale sanitario (infermiera professionale di concerto con il farmacista)
a livello del magazzino centrale.
Successivamente i farmaci sono inviati attraverso un mezzo refrigerato al distretto di appartenenza dell’assistito che li consegnerà al
paziente.
In caso di motivata urgenza il paziente può effettuare il ritiro presso il magazzino centrale previo accordo con la UOC Farmaceutica
Territoriale.
In ultimo, gli emoderivati sono rendicontati nel debito mensile regionale file F, tipologia 13.
Normativa regionale
Daria Bettoni
Fornitura di fattore VIII ricombinante
La Regione Lombardia, con DGR n. VI/19399 del 18 ottobre 1996
e successiva Direttiva dell’Assessore alla Sanità del 9 dicembre 1996
(prot. N. 343310/G) ha stabilito che il fattore VIII ricombinante venga
distribuito dalle ASL del territorio, che attualmente erogano direttamente tutti i fattori della coagulazione necessari ed i farmaci per talassemici, von Willebrand.
Inoltre, la Regione Lombardia, col Decreto 437, del 27 gennaio
2014, identificativo atto n. 73, ha approvato le Linee di indirizzo per
l’Emofilia e le coagulopatie congenite. Obiettivo primario è l’ottimizzazione delle risorse in un ambito terapeutico, particolarmente
rilevante non solo dal punto di vista clinico, ma anche economico,
salvaguardando l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti.
Lo scambio sangue, che consente alle AO di ottenere emoderivati
a titolo gratuito o a costi molto inferiori rispetto a quelli di mercato, è
gestito dalla Struttura Regionale di Coordinamento (SCR), su manda-
196
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
to della Agenzia Regionale Emergenza Urgenza (AREU). Oggi questo sistema permette di coprire più di 2/3 delle necessità in plasma-derivati, garantendo la disponibilità di plasma-derivati anche in caso di
carenza di prodotti commerciali e assicurando anche l’utilizzo pieno
e ottimale della donazione.
Fra gli emoderivati prodotti sono disponibili il fattore ottavo emoderivato (Emoclot), per l’Emofilia A, ed il IX (Aimafix), per l’Emofilia B; sono attualmente poco utilizzati, rispetto ai fattori ricombinanti.
I fattori ricombinanti, disponibili dagli anni ’90, sono impiegati in
terapia accanto a quelli di origine plasmatica, che in passato presentavano rischio per il paziente di contrarre virus come HBV, HCV, HIV.
I nuovi processi di purificazione e inattivazione hanno reso disponibili oggi concentrati plasma-derivati con alto livello di sicurezza
virale. Inoltre il trattamento “in profilassi” ha sostituito il trattamento
“a domanda” e sono state create terapie specifiche per i pazienti che
sviluppano alloanticorpi contro il fattore carente (inibitori).
Le Linee d’indirizzo sottolineano che non vi è, al momento, evidenza clinica sufficiente per indirizzare la scelta del medico in favore
di un prodotto emoderivato o di uno di origine ricombinante che comporta efficacia e sicurezza simili, ma maggiori oneri economici sul
Sistema Sanitario (i ricombinanti sono quattro volte economicamente
più costosi).
Le Linee d’indirizzo illustrano in sintesi le tecniche di purificazione ed inattivazione virale degli emoderivati, che rendono oggi questi farmaci sicuri, precisando, tuttavia, che, come per ogni prodotto
biologico, il rischio non si può considerare completamente azzerato.
Sono infatti stati rilevati casi di contaminazione di emoderivati da
Parvovirus B19, ma, analogamente, casi di contaminazione virale (da
vesivirus) si sono osservati con farmaci biotecnologici utilizzati per
le malattie di Gaucher e Fabry, con conseguente sospensione temporanea della produzione. Si precisa che, per gli emoderivati, resta un
problema tuttora irrisolto il rischio di trasmissione trasfusionale della
nuova variante della malattia di Creutzfeld-Jacob (per cui è riportata
una casistica limitata e non certa, vedi pagina 12 del documento citato). Comunque viene stimato che la rigida selezione dei donatori, con
l’esclusione di chi ha vissuto nel Regno Unito, insieme alle nuove
Casi particolari
197
tecniche di frazionamento e purificazione del plasma abbiano ridotto
il rischio potenziale da 100.000 ad 1 milione di volte. È inoltre attivo
un rigoroso sistema di sorveglianza che, in caso di sospetta infezione
del donatore, porta all’immediato ritiro dei lotti che potrebbero essere contaminati. Questa evenienza si è verificata diverse volte, senza,
sino ad ora, nessun caso di riscontro positivo.
Nel documento sono poi presentate le raccomandazioni ed i principi per la terapia a seconda della casistica (emofilie A e B, con o senza
inibitore, malattia di von Willebrand, deficit dei vari Fattori) e le modalità di erogazione dei concentrati.
In particolare si evidenzia che non sono, ad oggi, stati rilevati maggiori rischi di sviluppare inibitore cambiando fattore della coagulazione (da plasmaderivato a ricombinante o cambiando ricombinante).
In appendice al documento sono riportati il foglio informativo ed
il questionario da sottoporre direttamente al paziente o ai genitori,
nel caso di paziente minorenne. Il consenso scritto, da conservare in
cartella, è raccomandato anche per i prodotti ricombinanti.
Infine si precisa che è sempre preferibile l’uso on label dei farmaci;
in particolare per l’induzione dell’immunotolleranza nessuno dei fattori VIII e IX ha l’indicazione registrata.
Si sottolinea che la scelta dell’agente bypassante – Feiba, complesso protrombinico attivato, e NovoSeven®, eptagog alfa (attivato), il
fattore VIIa (rFVIIa) ricombinante, che hanno indicazione registrata
– per il trattamento delle emorragie in pazienti con inibitore, dipende da molteplici considerazioni (pagina 15), si indica comunque, nel
trattamento precoce, come prima scelta NovoSeven®.
Modalità di erogazione dei fattori della coagulazione
Avviene tramite SSN (classe A/PHT), mediante duplice via:
1.Strutture pubbliche, ASL e Farmacie ospedaliere;
2.farmacie territoriali (farmacie private aperte al pubblico).
198
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Fa eccezione NovoSeven®, di classe H, ma comunque distribuito
per uso domiciliare anche dall’ASL, oltre che dalla Farmacia Ospedaliera).
Per tutti i farmaci di classe A/PHT è prevista la prescrizione del
medico di medicina generale solo sulla base della diagnosi e del Piano
Terapeutico dei centri per l’emofilia riconosciuti a livello regionale.
Il Piano Terapeutico per il trattamento domiciliare (redatto sullo
stesso modulo delle altre Malattie Rare) ha la durata di almeno 1
mese, ma non può essere superiore all’anno, tenendo conto del consumo medio di fattori della coagulazione documentato dal paziente.
Altri Piani Terapeutici possono essere necessari per il trattamento
di episodi emorragici acuti, ma integrano e non sostituiscono quello
di routine.
I Piani Terapeutici vanno inviati all’Asl di residenza e una copia
dev’essere conservata presso il Centro per l’emofilia.
Il paziente, come previsto dalla normativa dell’autotrasfusione
(Legge Regionale del 30/12/2009, n. 33), deve relazionare al Centro
la terapia domiciliare effettuata (inclusi i numeri di lotto dei farmaci).
Nel caso sia necessario (paziente non autorizzato all’infusione) è attivata un’assistenza infermieristica domiciliare, con la supervisione del
medico di medicina generale.
Casi particolari
Foglio informativo e consenso informato
199
200
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Casi particolari
201
202
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Casi particolari
203
204
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
File F per pazienti ricoverati in ospedale
Come già detto (vedi Commento alla normativa regionale) dal 2010
in Regione Lombardia, solo per l’emofilia, è previsto il rimborso dei
fattori della coagulazione anche durante il ricovero; il provvedimento
nasce dalla necessità di rimborsare terapie di costo molto rilevante
(circolare regionale 11/2/2010 H1.2010.0005855). Allo scopo è stata
creata un’apposita tipologia, la 14, “fattori della coagulazione somministrati in episodi di ricovero per acuti o in riabilitazione”.
Farmaci per l’emofilia inseriti nell’off-label consolidato (Allegato 3
dell’aprile 2011 ed aggiornamenti)
Rituximab per emofilia acquisita in pazienti resistenti ai trattamenti standard (pagina 21).
Fattori della coagulazione VIII e IX per emofilia con inibitori.
Induzione della tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia A o B congenita con anticorpi inibitori (G.U. n. 72 del 27 marzo
2014).
Nota sulla rendicontazione per farmaci per l’emofilia nella
L. 648/96. Per rituximab (allegato 3 dell’off-label consolidato), si
utilizza la tipologia 3. Per i concentrati della coagulazione, inseriti
nell’aprile del 2014 nella stessa lista, la Regione ha puntualizzato che
la ASL provvede alla dispensazione dei concentrati di FVIII e FIX
da tecnologia ricombinante e plasma derivati nelle indicazioni
previste dalla L. 648/96 quando il paziente non è ricoverato o è in
riabilitazione presso specifica Struttura e la rendicontazione avviene
in tipologia 13, quando il paziente è ricoverato è l'ospedale a somministrarlo ed a rendicontarlo in tipologia 3.
205
Casi particolari
NORMATIVA
1. DGR n. VI/19399 del 18 ottobre 1996 e successiva Direttiva dell’Assessore alla
Sanità del 9 dicembre 1996 (prot. n. 343310/G).
2. “Linee direttrici in materia di buona pratica di distribuzione dei medicinali per
uso umano” approvate con D.M. 6 luglio 1999 (G.U. n. 190 del 14 agosto 1999).
3. N
ormativa in materia di tutela della Privacy (DLgs 30 giugno 2003 n. 196).
4. C
ircolare regionale 11/2/2010 H1.2010.0005855 (emofilia).
5. Regione Lombardia, Decreto 437, del 27 gennaio 2014, identificativo atto n. 73,
Linee di indirizzo per l’Emofilia e le coagulopatie congenite.
6. Off-label consolidato lista Ematologia, allegato 3 aprile 2011, rituximab e fattori
della coagulazione.
7. Farmaci per l’emofilia inseriti nell’off-label consolidato (aggiornamento 6 marzo
2014 dell’Allegato 3 dell’aprile 2011).
NARCOLESSIA
Daria Bettoni
Xyrem® (sodio oxibato), è un farmaco registrato per il trattamento
della cataplessia in pazienti affetti da narcolessia.
L’AIFA ha disposto (determinazione del 13 gennaio 2010, sull’Aggiornamento della classificazione, ai fini della fornitura di medicinali
rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale”) che:
• la classe di rimborsabilità è C;
• la classificazione ai fini della fornitura è Medicinale soggetto a
prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta (non
ripetibile), vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti (RNRL), neurologo;
• il farmaco è incluso in Tabella Medicinali Sezione B – Legge
79/2014.
La Regione Lombardia ha emanato un chiarimento sulle modalità
erogative, considerando che la narcolessia è una Malattia Rara per
cui sono stati individuati Presidi regionali, la prescrizione a carico del
206
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
SSN/SSR dev’essere eseguita dai medici specialisti (neurologi) dei
Presidi di Rete individuati:
•
•
•
•
•
•
AO Polo Universitario Luigi Sacco Milano;
AO Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi di Varese
AO Ospedale Niguarda Ca’ Granda, Milano;
AO San Paolo – Polo Universitario, Milano;
Fondazione Irccs Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano;
Irccs Fondazione Istituto Neurologico Nazionale Casimiro Mondino, Pavia;
• Irccs Ospedale San Raffaele, Milano
Se l’assistito è in carico presso un Presidio extra-regione, come
stabilito dalla nota Protocollo H1.2014.0003501 del 28 gennaio 2014,
“DGR n. 1185/2013 - 3.3.5. Malattie Rare: percorso condiviso ASL/
AO di presa in carico”, per i pazienti lombardi, in cura presso Presidi
di RMR extraregionali, l’ASL assicura l’erogazione delle terapie o direttamente o tramite i Presidi di RMR regionali, ospedali territoriali,
IRCCS o Fondazioni. Qualora sia la Struttura ospedaliera (Presidi di
RMR regionali, ospedali territoriali, IRCCS o Fondazioni) ad erogare direttamente il farmaco, essendo un medicinale riclassificato exOsp2, la rendicontazione dovrà essere fatta in tipologia 6 del File F.
Il farmaco è anche disponibile presso le farmacie territoriali.
Nota esplicativa
1.Lo Xyrem® può essere erogato dalle farmacie territoriali solo su
prescrizione dei medici specialisti dei Presidi di Rete individuati
dalla Regione.
2.Se la prescrizione è fatta da un neurologo non afferente ad un Presidio di rete individuato dalla Regione (di altra Regione) e l’Asl
di residenza non ha una farmacia interna, quindi non ha registro
per erogare stupefacenti e il bollettario di acquisto per gli stessi,
e pertanto non può attivare la distribuzione diretta, è necessaria la
distribuzione da parte delle AO del territorio, anche se non sono
207
Casi particolari
Presidi di rete (una volta acquisito il PT da parte del centro extraregionale) che poi rendiconteranno in file F la fornitura.
NORMATIVA
1. Determinazione AIFA 13 gennaio 2010, “Aggiornamento della classificazione, ai
fini della fornitura, di medicinali rimborsati dal Servizio Sanitario Nazionale”, G.U.
serie generale n. 25, Supplemento ordinario n. 21, 1 febbraio 2010.
2. R
egione Lombardia, Protocollo H1.2014.0021921 del 17 giugno 2014.
3. Legge di conversione 16 maggio 2014, n. 79 recante: “Disposizioni urgenti in
materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione,
cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza, di cui al decreto del
Presidente della Repubblica 9 ottobre 1990, n. 309, nonché di impiego di medicinali”.
FIBROSI CISTICA
Epidemiologia, storia, clinica
Rita Padoan
La Fibrosi Cistica (CF, MIM# 219700) è la patologia genetica a
trasmissione autosomica recessiva più frequente nella popolazione
caucasica, con un’incidenza teorica di 1:2500 nati vivi.
L’incidenza della patologia in Italia è stimata pari a 1:4238.1
Responsabili della malattia sono le mutazioni a carico del gene
Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR), localizzato
sul cromosoma 7 (7q31.2) che codifica per l’omonima proteina la cui
mancanza o il cui malfunzionamento è responsabile delle manifestazioni cliniche. La proteina ha come funzione principale l’essere un
canale per il passaggio del cloro, e, a seconda delle diverse mutazioni
1
Bossi A et al. What is the incidence of Cystic Fibrosis in Italy? Data from the national registry
1988-2001. Hum Biol 2004;76:455-467.
208
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Defect
Classification
Defect
Result
Types of
Mutation
Potential
Therapy
Normal
I
II
III
IV
V
No synthesis
Block in
Proocessing
Block in
Regulation
Altered
Conductance
Reduced
Synthesis
Nonsense
Frameshift
Missense:
Amino Acid
Deletion
(ΔF508)
Missense:
Amino Acid
Change
(G551D)
Missense:
Amino Acid
Change
(R117H)
(R347P)
Missense:
Amino Acid
Change
(A445E)
Alternative
Splicing
Gentamicin
Butyrates
Genistein
Milrinone
Gene transfer Gene Transfer Gene Transfer Gene Transfer
Gene
Transfer
Figura 10.2 • Le diverse classi funzionali della proteina CFTR
riconosciute a carico del gene, sono state identificate cinque classi
funzionali diverse.
La I, II e III classe funzionale comprendono le mutazioni cosiddette “severe”, associate a quadro clinico completo, con compromissione
polmonare e pancreatica, che provocano o l’assenza della proteina
nella sua sede (classe I) o il suo non funzionamento (classe II e III).
Le classi funzionali IV e V comprendono le mutazioni che consentono la sintesi di una proteina difettosa, ma capace di svolgere anche se
in misura minore la sua funzione (classe IV, diminuzione del tempo
di apertura del canale), quelle di classe V permettono la produzione
di una quota, anche se piccola, di proteina normale. Queste (classe
IV e V) sono mutazioni cosiddette mild, associate a sufficienza pancreatica nella maggior parte dei pazienti in cui vengono identificate,
e responsabili in una discreta quota di pazienti di un quadro clinico
meno importante. È stata riconosciuta una VI classe funzionale, che
comprende mutazioni associate ad una proteina CFTR instabile alla
superficie cellulare (Figura 10.2).
Casi particolari
209
Questa suddivisione in classi funzionali è molto importante, poiché
gli sviluppi della ricerca, nel tentativo di trovare farmaci che correggano il difetto alla base della cascata patogenetica della malattia, hanno portato alla identificazione di farmaci “correttori” della proteina
conseguente ad una ben precisa mutazione del gene CFTR: i pazienti
con mutazione G551D o con mutazioni gating (che alterano la funzione di canale del cloro della proteina comunque posizionata correttamente) possono attualmente disporre di una terapia.
La patologia interessa le vie aeree nella loro interezza, il tratto gastrointestinale, l’apparato genitale in entrambi i sessi, tutte le ghiandole esocrine e, in particolare, le ghiandole sudoripare.
Cenni storici
Il primo documento storico che sembra far riferimento ad una malattia che potrebbe essere la Fibrosi Cistica (FC) risale al 1595, anno
in cui viene descritto il pancreas “bianco, edematoso, di consistenza
dura, lucente”, di una bambina cosiddetta “stregata”, deceduta per
cause oscure.
La tradizione popolare del tempo testimonia la conoscenza, seppur
marginale, della malattia: una celebre raccolta di filastrocche e canzoni svizzere per bambini riporta il motto ormai noto “Morirà presto il
bambino la cui fronte avrà, quando verrà baciato, il sapore del sale”.2
La prima definizione della malattia si deve alla dott.ssa Dorothy
Andersen, americana di origini danesi, medico (laureata nel 1926 alla
John Hopkins School of Medicine), specializzata in chirurgia, ricercatrice anatomo-patologa, perché impossibilitata a svolgere la professione di chirurgo in quanto donna.
Nel 1938 la dott.ssa Andersen del Children’s Hospital al Columbia
Presbyterian Medical Centre di New York descrive dettagliatamente
le lesioni degli organi interni, dall’ostruzione intestinale distale alle
complicanze pneumologiche, alle caratteristiche del pancreas inte-
Rochholtz EL, in Almanacco di canzoni per bambini e giochi dalla Svizzera, 1857.
2
210
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
ressato da una “fibrosi cistica”, che caratterizzano pazienti con una
comune storia clinica di malassorbimento e bronchiectasie.3
Alla fine degli anni ’40 la Fibrosi Cistica viene riconosciuta come
patologia genetica a trasmissione recessiva.
Nel 1959 Gibson e Cooke,4 dopo l’identificazione della notevole
perdita di elettroliti con il sudore in questi pazienti in seguito ai numerosi decessi durante un’ondata di calore a New York, descrivono la
metodica per la determinazione degli elettroliti nel sudore, che ancora
adesso porta il loro nome. Questa metodica, nota ai più come “Test
del sudore”, è ancora oggi il test gold standard per la diagnosi della
malattia.
L’acquisizione di sempre nuove nozioni microbiologiche, nutrizionali e fisiatriche, accompagnate dalla disponibilità di nuovi strumenti
terapeutici, sostenute dall’esperienza di un giovane pediatra americano, i cui pazienti avevano un’età media di sopravvivenza tre volte
più alta degli altri pazienti con FC, fa sì che nel corso degli anni ’60
e ’70 vengano costituiti i primi Centri specializzati per la cura della
malattia e si definiscano i programmi standardizzati di follow-up per
i pazienti.
Alla fine degli anni ’70, inizi ’80, cominciano in Italia (pioniera nel
campo) i progetti pilota di screening neonatale per la FC in alcune Regioni (Veneto, Lombardia, Toscana), grazie alla diffusione del dosaggio del tripsinogeno immunoreattivo su goccia di sangue raccolta in
3°-5° giornata di vita su cartoncino Guthrie. Al momento attuale circa
l’80% dei neonati italiani è sottoposto a screening neonatale per FC,
e grazie agli algoritmi di screening che integrano l’analisi genetica
al dosaggio biochimico del tripsinogeno immunoreattivo, la diagnosi
e la presa in carico presso un Centro specialistico avvengono entro
il primo mese di vita per la quasi totalità dei pazienti con screening
positivo.
Andersen DH. Cystic Fibrosis of the Pancreas, vitamin A deficiency and bronchiectasis. J Pediatr
1939;15:763-771.
4
Gibson LE, Cook RE. Test for concentration of electrolytes in sweat in cystic fibrosis of the pancreas utilizing pilocarpine by iontophoresis. Pediatrics 1959;23:545-549.
3
Casi particolari
211
Alla fine degli anni ’80 viene identificato il gene CFTR, la proteina che viene codificata e la sua funzione.5,6,7 Di questo decennio
l’introduzione di nuove terapie anti-Pseudomonas Aeruginosa come
la ciprofloxacina (1986) o il ceftazidime (1983), l’aggressività della
terapia antibiotica, la diffusione della terapia antibiotica per via aerosolica nella infezione cronica da Pseudomonas (la prima comunicazione sull’uso cronico di antibiotici per via aerosolica è della prof.ssa
Hodson di Londra), e la dimostrazione che il buono stato nutrizionale
è fattore prognostico positivo modificano l’approccio terapeutico, con
progressivi e costanti miglioramenti nella sopravvivenza. In questi
anni, per quanto riguarda la terapia delle infezioni respiratorie, comincia a farsi strada una politica di aggressività terapeutica sia all’inizio dell’infezione che in caso di cronicità (cicli di terapia endovenosa
anti pseudomonas ogni 3 mesi) insieme ad una politica di prevenzione
delle infezioni da gram negativi portata avanti nei Centri tramite la segregazione di pazienti in gruppi omogenei per infezione respiratoria
che non si incontrano fra loro. Il raggiungimento di un buono stato
nutrizionale nei pazienti FC viene raggiunto anche con l’applicazione
di ausili chirurgici a scopo nutrizionale (gastrostomie per supplementazione nutrizionale o inserimento di cateteri venosi centrali per terapia antibiotica o supplementazione parenterale).
Negli anni ’80 cominciano inoltre per i pazienti con FC le esperienze di trapianto di cuore-polmone, di trapianto bipolmonare e di
trapianto di fegato.
Gli ultimi due decenni vedono l’interesse degli operatori concentrarsi da un lato sull’implementazione della qualità nella cura e nella gestione del paziente, con la stesura di linee guida internazionali
per la diagnosi e la cura dei pazienti sulla produzione di antibiotici
antipseudomonas pensati per l’uso aerosolico o in polvere per l’uso
inalatorio. si sviluppa inoltre l’implementazione della terapia domi Rommens JM et al. Identification of the Cystic Fibrosis Gene: chromosome walking and jumping.
Science 1989;245:1059-1065.
6
Riordan JR et al. Identification of the Cystic Fibrosis gene: cloning and characterization of the
complementary DNA. Science 1989;245:1066-1073.
7
Kerem B-S et al. Identification of the Cystic Fibrosis gene: genetic analysis. Science
1989;245:1073-1080.
5
212
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
ciliare con farmaci antipseudomonas per via endovenosa, anche con
l’ausilio di cateteri venosi centrali (Port-a-Cath, PICC); si promuove
l’utilizzo di device per la ventilazione non invasiva domiciliare, anche a scopo disostruttivo e non solo ventilatorio, lo stimolo nei pazienti, fin dalle prime età della vita, anche in situazioni di gravità di
malattia, all’esercizio fisico quotidiano. Tutto ciò va nella direzione
di prevenire nell’età pediatrica le complicanze e il peggioramento,
garantendo uno sviluppo psicofisico il più vicino possibile alla norma,
e, per i pazienti più gravi, verso il miglioramento dei trattamenti con
l’obiettivo di mantenere anche una qualità di vita accettabile, nonostante l’aggressività della malattia e delle terapie.
Negli ultimi anni la ricerca ha inoltre ottenuto grandi risultati con
la scoperta di farmaci modulatori della proteina CFTR, potenziatori
e/o correttori: i primi sono farmaci che aumentano la funzionalità del
canale CFTR, per potenziare il trasporto di cloro nei casi in cui la
proteina è già collocata sulla superficie cellulare, i secondi aiutano
la proteina CFTR a raggiungere la sua sede d’azione sulla superficie
cellulare.
Il primo potenziatore (ivacaftor, nome commerciale Kalydeco®) è
stato approvato per i pazienti di età superiore ai 6 anni che posseggano almeno un allele con la mutazione G551D o una mutazione cosiddetta di gating. La sua vendita non è ancora autorizzata in Italia e
viene utilizzato solo previa autorizzazione speciale, per uso compassionevole in soggetti con condizioni critiche. Nel mese di marzo 2015
la FDA ha autorizzato l’uso di ivacaftor anche nei bambini fra i 2 e 6
anni, quando portatori di almeno una mutazione di gating.
FC in Italia, legge 548 e costituzione dei centri regionali di riferimento
e centri di supporto, come vengono erogati i farmaci. Registro Italiano
Fibrosi Cistica
L’assistenza in Italia ai pazienti affetti da FC è regolata dalla Legge
548/1993 che ha istituito un Centro specializzato di riferimento in
ogni Regione, con la possibilità per le Regioni più piccole di consorziarsi con una Regione vicina, e che, per le Regioni più popolose,
Casi particolari
213
ha dato la possibilità di istituire Centri di Supporto per garantire una
migliore copertura del territorio regionale. Per tale motivo, sono distribuiti su tutto il territorio attualmente 31 Centri regionali (di riferimento e di supporto) che garantiscono l’assistenza a 4159 pazienti
(dati Report registro italiano FC 2010, in corso di stampa).
Dall’istituzione dei Centri Regionali di riferimento, è cambiata la
tipologia dei pazienti con FC, sia come numerosità (176 nuove diagnosi/anno in media, a fronte di una mortalità di 44 pazienti/anno, sia
come distribuzione per età dei pazienti: nel 1988 i pazienti adulti erano meno del 20 % della popolazione FC;8 mentre nel 2010 (dati Report Registro Italiano FC, in press) la popolazione adulta (>18 anni)
seguita costituisce il 49% della popolazione totale censita.
I protocolli diagnostico-terapeutici forniti dai Centri di riferimento
si basano su linee guida nazionali e internazionali promulgate dalle
società scientifiche (SIFC, ECFS, CFF).
Le terapie prescritte ai pazienti FC, insieme a tutti i diversi dispositivi medici per la terapia inalatoria, la protesica, l’eventuale ossigenoterapia, e il materiale di consumo per le terapie domiciliari, le diverse
supplementazioni nutrizionali, compresa la nutrizione enterale tramite gastrostomia o la nutrizione parenterale, vengono forniti dalla ASL
di residenza del paziente.
Dal 1988 al 2004 l’Istituto di Statistica Medica e Biometria dell’Università di Milano ha gestito il Registro Italiano Fibrosi Cistica
(RIFC),9 attualmente i dati epidemiologici dei pazienti FC vengono
inviati dai diversi Centri specialistici all’ISS, che ha curato il report
2010 (in corso di stampa).
Orizzonti, vol. 2, n. 3, novembre 2006.
Viviani L et al. The Italian Registry for cystic fibrosis: what has changed in the last decade Epidem
Prev 2003;27:91-96.
8
9
214
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Trattamento delle problematiche respiratorie (farmaci antibiotici,
e.v. e inalatori, terapia domiciliare, device per fisioterapia e per NIV
domiciliare)
La malattia polmonare in FC è caratterizzata dalla presenza sulla
mucosa delle vie aeree di un insufficiente liquido periciliare, che provoca un’alterata clearance delle secrezioni, associata ad una risposta
infiammatoria eccessiva all’instaurarsi delle infezioni respiratorie,
provocandone la cronicità.
I diversi passaggi dal difetto genetico alla clinica (cascata patogenetica) sono esplicitati nella Figura 10.3. I diversi target terapeutici
di base sono: 1) la ricostituzione di un fluido periciliare che permetta
una normale funzione ciliare, mediante trattamenti con mucolitici o
CFTR
Cystic Fibrosis Pathophysiology
CFTR
CFTR gene defect
Class VI
Defective ion transport
Class IV
Class III
Accelerated
turnover
Cl-
Airway surface liquid depletion
Golgi
complex
Defective mucociliary clearance
Class II
Endoplastic
reticulum
Mucus obstruction
Class I
Infection
Infection
Proteosome
Class V
Nucleus
Figura 10.3 • Cascata patogenetica: dal gene difettoso al danno polmonare
Casi particolari
215
preparati osmotici in grado di ricostituire la quasi fisiologica presenza
di sali e fluidi; 2) la terapia broncodilatatrice e antinfiammatoria; 3)
la terapia antibiotica di ogni infezione; 4) la fisioterapia respiratoria
disostruttiva che migliori la clearance delle secrezioni bronchiali.
Terapia osmotica/mucolitica
Tra questa categoria di farmaci, la soluzione salina ipertonica (SI)
(al 7%) è stata dimostrata efficace nel modificare la composizione
del liquido periciliare per mezzo dell’azione osmotica di richiamo di
acqua: la terapia aerosolica con tale soluzione riduce il numero di
esacerbazioni polmonari acute, oltre a migliorare la funzione respiratoria.
Vi sono attualmente preparati diversi con SI a diverse concentrazioni: al 7% associata ad acido ialuronico, che sembra ridurre gli effetti collaterali della sola SI e rendere il preparato più accettabile ai
pazienti, associata a bicarbonato.
Fra i farmaci mucolitici, l’unico il cui uso è previsto dalle linee
guida internazionali è l’enzima umano ricombinante rhDornase alfa
(Pulmozyme®), il cui meccanismo d’azione si svolge con la frantumazione della matrice di DNA rilasciato dalla lisi batterica o cellulare.
L’uso di tale farmaco è consigliato nella popolazione >6 anni con
infezione cronica da Pseudomonas.
Terapia broncodilatatrice/antinfiammatoria
Farmaci ad azione broncodilatatrice o antinfiammatoria vengono
utilizzati per via inalatoria o per os nei pazienti con FC, nelle diverse età della vita. La terapia steroidea è utilizzata in presenza di una
diagnosi di Aspergillosi broncopolmonare allergica, o durante le esacerbazioni polmonari, associata sempre a terapia antibiotica per via
venosa. Nell’ultimo decennio è stato proposto l’uso di ibuprofene per
ridurre lo stato infiammatorio nei pazienti con stato di malattia moderatamente avanzata.
216
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Prima infezione da Pseudomonas aeruginosa
È ormai acquisita la consapevolezza che l’infezione cronica da
Pseudomonas aeruginosa è un importante fattore prognostico negativo, come sono acquisite le prove di efficacia della terapia eradicante
la prima infezione, sia rispetto al ritardare/posticipare anche di anni
lo stabilirsi della infezione cronica, sia in termini di riduzione della
spesa sanitaria per farmaci e per ospedalizzazioni.
I diversi schemi di terapia eradicante, utilizzati nei diversi centri a
partire anche dalla prima infanzia, prevedono l’utilizzo in associazione di antibiotici antipseudomonas per via inalatoria e per via orale:
ciprofloxacina ad una dose di 30 mg/kg/die per una durata variabile
tra le 2 e le 4 settimane, associata ad aminoglicosidi (tobramicina o
colimicina) per via aerosolica, per una durata che può variare dalle 4
settimane ai 6 mesi.
L’uso di ciprofloxacina in età pediatrica è off-label, non vi sono
però segnalazioni in letteratura di importanti effetti collaterali dovuti
all’utilizzo del farmaco in età pediatrica.
Infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa
Come per altre malattie respiratorie croniche, una delle vie di somministrazione di farmaci (siano essi broncodilatatori, antinfiammatori o antibiotici) sempre più utilizzate è la via inalatoria, e gli ultimi
anni hanno visto un notevole aumento sia nella tipologia di farmaci
disponibili per via inalatoria, sia nella loro formulazione (soluzione/
polvere).
Gli schemi di trattamento antibiotico dell’infezione cronica da
Pseudomonas aeruginosa prevedono l’utilizzo di tobramicina ad alte
dosi (fiale da 300 mg) x 2 volte al giorno a mesi alterni; l’uso di colimicina (fiale da 106 U, o da 2 x106 U) cronicamente; aztreonam (fiale
da 75 mg). Sono in fase di valutazione anche altri farmaci per via
aerosolica.
Recentemente la necessità di coniugare un’efficace terapia antibiotica con le esigenze del paziente adolescente o adulto con FC e la
riduzione dei tempi quotidiani di trattamento, facilitando anche l’ade-
Casi particolari
217
guata aderenza agli schemi terapeutici, ha portato anche alla preparazione, valutazione e disponibilità di antibiotici in polvere inalatoria.
Infezioni respiratorie diverse
Nei pazienti FC, oltre alle più frequenti infezioni batteriche, cominciano ad avere un’importanza rilevante le infezioni da micobatteri
atipici, e le patologie polmonari dovute a funghi.
Queste ultime, tipiche dei pazienti immunocompromessi, possono
manifestarsi nella loro forma invasiva nei pazienti FC dopo trapianto
(bipolmonare o di fegato). Negli altri sono state descritte le diverse
manifestazioni dell’infezione/colonizzazione da Aspergillus fumigatus, dalla semplice colonizzazione delle vie aeree, alla bronchite
da Aspergillo, alla polmonite necrotizzante, all’aspergilloma, all’asma da Aspergillo, fino alla Aspergillosi Broncopolmonare Allergica
(ABPA).
Le linee guida sul trattamento dell’aspergillosi in FC consigliano
l’uso degli azoli (itraconazolo, voriconazolo).
Terapia domiciliare
Già all’inizio degli anni ’80, di fronte a pazienti con FC di età adolescenziale o adulta con infezione cronica da Pseudomonas, che necessitavano di ripetuti cicli di terapia antipseudomonas endovenosa
per mantenere una stabilità della situazione respiratoria, è iniziata una
politica di terapia domiciliare. Tale politica, ben accetta al paziente,
che non vedeva interrotta la propria vita dai numerosi ricoveri, veniva incontro anche al grave problema delle infezioni nosocomiali e
riduceva in maniera molto importante il rischio di cross-infection con
germi pluriresistenti.
Ogni Centro FC dovrebbe avere un programma di terapia endovenosa domiciliare (anche per pazienti che portano cateteri centrali a
permanenza, come Port-a-Cath o PICC), con utilizzo di farmaci antipseudomonas, classificati nella maggior parte dei casi come “per uso
ospedaliero”. Negli scorsi anni un’ampia discussione su questo argomento ha portato ad una nota ufficiale da parte dell’AIFA (concept
218
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
paper e position paper), che dichiara come la terapia al domicilio con
farmaci per uso ospedaliero sia possibile nei pazienti con FC.
Malattia avanzata
I pazienti FC con malattia avanzata vedono aumentare la necessità di ulteriori terapie (ossigenoterapia) o l’utilizzo di diversi device,
per supporto alla terapia disostruttiva (CPAP a scopo disostruttivo,
VEST) o come supporto ventilatorio notturno. Negli stadi avanzati di
malattia, l’opzione del trapianto bipolmonare è una possibilità terapeutica per l’insufficienza respiratoria cronica.
Recenti esperienze dimostrano la possibilità di mantenere la stabilità di una situazione polmonare compromessa, ma non ancora terminale, con l’utilizzo anche di un supporto ventilatorio notturno (ventilazione non invasiva).
Trattamento delle problematiche pancreatiche/nutrizionali
compresa la supplementazione nutrizionale notturna
Molta attenzione viene posta al problema della corretta nutrizione
dei pazienti con FC, per garantire loro, fin dalla più tenera età, una
crescita regolare all’interno del target genetico. Questo poiché è stato
ampiamente dimostrato come un buono stato nutrizionale nei primi
anni di vita sia associato, in età scolare, a migliori parametri ventilatori, e poiché è ormai evidente, dai dati dei registri di patologia, che
nelle età adolescenziale e adulta ad un BMI nella norma si associa una
funzione respiratoria migliore.
La correzione dell’insufficienza pancreatica, presente in più
dell’85% dei pazienti con FC, viene raggiunta con l’utilizzo di enzimi pancreatici gastroprotetti. Questo si affianca ad una alimentazione
ipercalorica, sostanzialmente normolipidica, con l’utilizzo di integratori calorici. Particolare attenzione viene inoltre posta, soprattutto nei
primi anni di vita, alla prevenzione della deprivazione salina con una
regolare supplementazione salina. In quei casi, in cui la corretta sup-
219
Casi particolari
plementazione calorica non si riesce a raggiungere per le vie naturali,
si iniziano programmi di supplementazione nutrizionale notturna per
via gastrostomica o per via parenterale, in casi particolari.
Trattamento medico delle complicanze (epatopatia, diabete, osteoporosi,
ecc.)
Non bisogna inoltre dimenticare come, con il progressivo aumento
dell’età della popolazione FC, che ormai in Italia ha visto raggiungere
la parità fra popolazione sotto e sopra i 18 anni, aumenti la prevalenza delle diverse complicanze endocrinologiche (diabete, osteoporosi,
depressione, artrite/artropatia) osservate in misura minore nell’età infantile, e quindi la necessità della loro prevenzione e/o terapia. La Figura 10.4, del Registro USA anno 2011, mostra le diverse prevalenze
di queste complicanze nelle diverse fasce d’età.
Diabetes (CFRD)
Bones Disease
Depression
Arthritis/Arthropaty
Percent of people with CF
50
40
30
20
10
0
<6
6-10
11-17
18-24
25-34
35-44
>45
Figura 10.4 • Prevalenza di diabete, osteoporosi, depressione, artropatia-artrite
nelle diverse età
220
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
I nuovi farmaci (correttori del difetto proteico) e il problema del loro
costo
Negli ultimi anni sono stati identificati nuovi farmaci con proprietà
di modulazione della proteina CFTR. Essi sono distinti in “potenziatori” come l’ivacaftor (Kalydeco®) che agisce direttamente sulla
proteina CFTR, presente sulla superficie cellulare, e “correttori”, che
agiscono nel caso delle mutazioni di classe II favorendo la maturazione in modo che la proteina esca dal reticolo endoplasmatico e arrivi
alla membrana cellulare.
Il primo di tali farmaci, ivacaftor, frutto della ricerca di Vertex è
stato approvato in USA per il trattamento dei pazienti FC di età superiore ai sei anni, che presentino almeno un allele con la mutazione
G551D (N Engl J Med 2011;365:1663). Il costo del farmaco è notevole (circa 300.000 dollari/anno). Nel nostro Paese sono presenti un
numero esiguo di pazienti portatori della mutazione G551D (meno
di 10), alcuni hanno ricevuto il farmaco come uso compassionevole
dalla stessa ditta produttrice, in altri casi le ASL di residenza hanno
approvato la spesa per il farmaco, in altri casi l’AIFA ha scelto di supportare con il fondo della Legge 326/2003 solo pazienti con valori di
FEV1 compresi tra il 40 e il 90% dei valori predetti.
Il farmaco è stato nel frattempo autorizzato dall’EMA anche per
l’uso nei pazienti con mutazioni gating; inoltre, recentemente (marzo
2015), la FDA ha approvato l’uso di Kalydeco® anche nei bambini
di età 2-5 anni, che abbiano almeno una mutazione di classe III (le
cosiddette mutazioni gating). In Europa l’estensione dell’impiego del
farmaco è stata validata dall’European Medicines Agency: il poter
impiegare Ivacaftor già nei primi anni di vita nei soggetti che ne hanno indicazione sarebbe di grande vantaggio, poiché nei primi anni di
vita la malattia non ha ancora determinato danni polmonari irreversibili. Questa possibilità aumenta il numero di pazienti che potrebbero
beneficiare del farmaco.
Nel maggio 2015, l’AIFA ha riconosciuto a ivacaftor lo status di
farmaco con innovazione terapeutica importante e ne ha autorizzato la prescrivibilità e il rimborso esclusivamente per l’indicazione
terapeutica “Trattamento della Fibrosi Cistica in pazienti di età
Casi particolari
221
pari o superiore a 6 anni che hanno una delle seguenti mutazioni
di ‘gating’ (classe III) nel gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D,
G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549”. Si tratta del primo farmaco idoneo a trattare la causa della malattia, e per più di cento
pazienti italiani affetti da FC si apre quindi la nuova prospettiva di
utilizzare un farmaco che agisce all’origine del meccanismo patogenetico, migliorando la performance della proteina difettosa. Tale farmaco, usato finora in Italia soprattutto grazie alle procedure di uso
compassionevole, ha dimostrato di ottenere risultati clinici notevoli
in termini di miglioramento della funzione respiratoria e di riduzione
del valore del cloro nel sudore.
L’erogazione a carico del SSN è consentita su prescrizione nell’ambito dei Centri di cura per la FC individuati dalle singole Regioni. La
classificazione prevista ai fini della fornitura del medicinale è “Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – Centri di
cura Fibrosi Cistica ed erogazione tramite i centri stessi o le farmacie
convenzionate (distribuzione diretta e per conto) (RRL)”.
AIFA ha inoltre previsto che i pazienti in trattamento vengano monitorati attentamente, mediante uno specifico registro.
È inoltre recentissima la pubblicazione su una importante rivista
scientifica (Wainwright CE et al. Lumacaftor-Ivacaftor in patients
with cystic fibrosis homozygous for Phe508delCFTR. NEJM 2015;
may 17) dei risultati di studi clinici di fase III che hanno valutato
l’efficacia di un correttore di CFTR (lumacaftor, VX-809), in combinazione con il potenziatore ivacaftor (VX-770), in soggetti omozigoti
per la mutazione F508delta (detta anche ΔF508), tali pazienti sono la
quota più consistente dei pazienti con FC.
Al momento, la commissione di esperti che ha valutato preliminarmente gli studi ha dato alla FDA parere favorevole sull’uso della
combinazione nei soggetti di età pari o superiore a 12 anni portatori
di due copie della mutazione Phe508del; la FDA dovrà prendere la
decisione definitiva nel mese di luglio 2015.
222
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Attori nell’ambito FC in Italia
Nell’ambito FC vi sono diversi attori che agiscono sinergicamente per migliorare la comprensione delle diverse manifestazioni della
malattia, di migliorare la cura e la qualità della vita dei pazienti, in
tutte le fasce di età, di incentivare i diversi ambiti di ricerca. Questi
attori sono i Centri di Riferimento Regionale e Centri di Supporto,
centri clinici specializzati nella cura della malattia, rappresentati in
un’Assemblea dei Direttori dei Centri e partecipanti ad una società
scientifica, la Società Italiana Fibrosi Cistica (SIFC); un’associazione
laica, la Lega Italiana Fibrosi Cistica (LIFC); e la Fondazione per la
Ricerca in Fibrosi Cistica (FFC).
Normativa sulla fibrosi cistica
Adriana Turco
Come già specificato nella parte che riguarda le competenze
dell’ISS, dal 2009 vi è un accordo fra i Centri Regionali di Riferimento e di Supporto e il Centro Malattie Rare dell’ISS per la gestione
del Registro Italiano Fibrosi Cistica.
Il Registro Italiano Fibrosi Cistica dal 1988 al 2004 era stato precedentemente gestito dall’Istituto di Biometria e Statistica Medica
dell’Università di Milano (prof. E. Marubini e prof.ssa A. Bossi).
La FC epidemiologicamente è una Malattia Rara, ma non è compresa nell’elenco italiano delle Malattie Rare. È tutelata da una specifica normativa (L. n. 548 del 23 dicembre 1993, G.U. n. 305 del 30
dicembre 1993, Disposizione per la cura e la prevenzione della fibrosi
cistica). Questa legge prevede (art. 3) che le regioni, tramite le USL
provvedano a fornire ... il materiale medico, tecnico e farmaceutico
necessario per l’aerosolterapia anche ultrasonica, l’ossigenoterapia,
l’antibiotico-terapia, la fisiochinesi e la riabilitazione, la terapia nutrizionale enterale e parenterale e quanto altro ritenuto essenziale per la
cura e la riabilitazione a domicilio dei malati di Fibrosi Cistica. ... forniti direttamente dalle USL di residenza su prescrizione del centro ...
223
Casi particolari
Il paziente ha una tessera personale che attesta l’esistenza della malattia rilasciata dal centro (art. 4). Le funzioni dei centri sono delineate nell’art. 5, essi provvedono alla cura e alla riabilitazione ... sia in
regime ospedaliero sia in regime ambulatoriale e di day-hospital sia al
domicilio. Le cure a domicilio sono assicurate in regime di ospedalizzazione domiciliare continuativa ... con la collaborazione del medico
di libera scelta e con il sostegno di personale medico, infermieristico
e riabilitativo ... Inoltre è consentita per la terapia della Fibrosi Cistica la prescrizione multipla di farmaci... (Legge n. 37 dell’1 febbraio
1989).
Le ASL forniscono farmaci, dispositivi medici (per aerosol terapia,
ossigenoterapia, antibioticoterapia), supplementi nutrizionali.
È consegnata la terapia per un massimo di 90 giorni,10 unitamente
alla bolla di accompagnamento da firmare per ricevuta, la rendicontazione avviene in tipologia 13 del File F per i farmaci.
Con nota del 16 ottobre 2012 la Regione Lombardia, al fine di assicurare un’assistenza omogenea a livello territoriale, ha trasmesso la
precisazione AIFA in cui si ribadisce che è di competenza delle ASL
la fornitura anche dei farmaci endovena per uso ospedaliero (ad esempio, antibiotici) necessari per la terapia di questa patologia.
NORMATIVA
1. Disposizioni per la prevenzione e la cura della fibrosi cistica, L. n. 548 del 23
dicembre 1993, G.U. n. 305 del 30 dicembre 1993.
2. D
GR n. 49171 del 7 marzo 1994.
3. B
URL 25 febbraio 1995 integrazione DGR 49171.
4. Nota Regione Lombardia di trasmissione della Precisazione AIFA sulla terapia
antibiotica domiciliare in pazienti affetti da Fibrosi cistica, 16 ottobre 2012.
10
In realtà le ASL organizzano la distribuzione secondo proprie procedure (ad esempio, l’ASL
Bergamo eroga farmaci per massimo 60 giorni).
11• Proposte
Informazione
Obiettivi:
1.informazione in tema più accessibile e completa per:
• i pazienti;
• i sanitari.
2.maggior appropriatezza delle terapie.
Sito unico nazionale dedicato alle Malattie
Rare
Sarebbe utile un sito unico nazionale dedicato alle Malattie Rare,
con indicazione per le diverse competenze ai siti istituzionali di riferimento (inclusi i rimandi ai siti regionali). Una parte potrebbe essere
dedicata al paziente ed un’altra al sanitario.
È importante un approfondimento sul tema “farmaco”, sulle terapie disponibili, con indicazione registrata o con evidenza.
Ci sono molti riferimenti nei siti di ISS, AIFA e Ministero della
Salute, ma la consultazione non è immediata e le informazioni sono
frammentarie.
226
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Sito AIFA: L. 648/96 ed off-label consolidato
Come anche già evidenziato nel capitolo dedicato, la consultazione delle diverse liste relative alla L. 648/96 ed all’off-label consolidato non è semplice, inoltre la molteplicità dei provvedimenti (fra
l’altro non tutti pubblicati sul sito AIFA) rende necessaria la visione
di più liste per uno stesso farmaco.
Sarebbe opportuno un documento riassuntivo con i diversi riferimenti, aggiornato e facilmente accessibile e consultabile per farmaco
(PA e nome commerciale) e per patologia.
ISS: accesso per i farmacisti ai registri
delle Malattie Rare
L’accesso ai registri anche per i farmacisti, per quanto riguarda l’informazione (“pazienti seguiti da un determinato centro per una specifica patologia”) consentirebbe, in caso di terapie urgenti e di non facile reperibilità, un contatto diretto con i colleghi per eventuali prestiti.
A questo proposito sarebbe utile porre nelle informazioni disponibili i
riferimenti (e-mail e telefono) dello specialista e della Farmacia.
Questi dati sono poi di aiuto anche quando si ha un medicinale in
scadenza, non utilizzabile (cambio di terapia, paziente non più contattabile) e non rendibile alla ditta (ad esempio, farmaco importato).
Oggi ci si affida all’esperienza personale, ai dati del registro regionale
(disponibili come report), ma per malattie molto rare non è sufficiente.
Regione: accesso per i farmacisti ai registri
delle Malattie Rare
La possibilità per il farmacista di consultare la rete delle Malattie
Rare a livello regionale, con particolare riguardo ai Piani Terapeutici.
Per il farmacista ospedaliero e dell’ASL sarebbe importante conoscere le prescrizioni effettuate dagli specialisti della Struttura di
Proposte
227
appartenenza e dei pazienti ad essa afferenti, con prescrizione del
Centro di riferimento.
Ciò gli consentirebbe:
1.di sapere se per tutti pazienti a cui è stata erogata una terapia è stato
richiesto l’inserimento in file F;
2.di verificare l’appropriatezza della rendicontazione;
3.di verificare il congruente inserimento nei registri AIFA, ove previsto;
4.di costruire una mappatura dei pazienti con particolari terapie e
quindi di organizzare in modo ottimale le forniture dei farmaci
(spesso non facilmente accessibili).
Attualmente queste informazioni sono periodicamente richieste ai
medici od agli infermieri dei reparti afferenti, le risposte sono telefoniche o cartacee, con conseguenti approssimazioni ed errori. Dovrebbero poi essere trascritte in data base creati ad hoc. L’accesso alla rete
permetterebbe poi anche un risparmio di tempo da parte di tutto il
personale sanitario coinvolto.
Organizzazione
Mappatura dei farmaci
Obiettivi:
1.riduzione delle urgenze;
2.minor rischio di scadenze;
3.maggior appropriatezza delle terapie.
Sapere chi acquista abitualmente determinati farmaci (si potrebbe
partire da una lista positiva di medicinali “critici”, per costi e/o reperibilità) permetterebbe di risolvere urgenze con richieste mirate di
prestiti o evitare il rischio di scadenze relative all’indisponibilità delle
ditte farmaceutiche al reso (specie per i farmaci esteri).
228
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Abitualmente ci si rivolge ai colleghi dei Centri che sono di riferimento per la specifica patologia o che comunque operano in ospedali
di “grandi” dimensioni, ma spesso la ricerca non è facile, appunto
perché il numero di pazienti è limitato e gli approvvigionamenti sono
mirati. In alternativa si chiede al produttore o agli importatori (che
sono diversi).
In Lombardia sono già attivi “gruppi spontanei”, ad esempio il
Gruppo Sifo di Oncologia e la mailing list dei Direttori di Farmacia,
ma non è detto che i referenti si occupino anche di Malattie Rare e
quindi, per rispondere, devono chiedere ad altri colleghi, con conseguente perdita di tempo da parte di tutti.
Data la rarità delle patologie e quindi dei pazienti in terapia, sarebbe opportuno non limitare alla regione questa mappatura.
La conferma della gestione del farmaco non andrebbe confusa con
la disponibilità automatica al prestito, che è ovviamente possibile solo
valutando le giacenze presenti e la necessità di rinnovare le forniture
in corso.
Oltre che nel campo delle Malattie Rare, questa “ricognizione” andrebbe effettuata per farmaci “salvavita” ad elevato costo (ad esempio, Voraxase, che è da importare ed ha indicazione nell’insufficienza
renale da metotressato ad alte dosi) e sui farmaci carenti anche a livello internazionale, oltre che in Italia, non sostituibili con prodotti
alternativi.
La condivisione delle informazioni non dovrebbe riguardare solo
la disponibilità, ma andrebbe estesa alle modalità di ordine ed ai costi
medi (capita che, ad esempio per i farmaci carenti, ci siano notevoli
fluttuazioni dei costi e quindi un prezzo di riferimento sarebbe molto
utile).
Ipotesi di lavoro
1.Questionario conoscitivo agli ospedali ed alle ASL da parte della
Regione sui farmaci “critici”.
2.Mappatura delle Strutture che abitualmente gestiscono i farmaci
“critici”.
Proposte
229
3.Sito dedicato con informazioni su:
• centri di riferimento;
• contatti per l’ordine;
• costi medi.
La “mappatura” delle terapie consentirebbe anche una verifica dei
rischi, dei benefici e dei costi, specie nelle tipologie di pazienti per
cui, a livello di studi preregistrativi, non è risultata evidente e per le
Malattie Rare per cui sono disponibili farmaci diversi (valutazione
delle scelte terapeutiche).
È importante sottolineare che si ritiene opportuno che il questionario venga promosso da Regione (o AIFA, o ISS), perché in passato
(2013) è stato effettuato da SIFO Lombardia per un particolare farmaco, ma senza apprezzabili risultati.
Infine si segnala un’incongruenza a livello normativo per la segnalazione di farmacovigilanza relativa a farmaci impiegati nell’ambito
della L. 648/96.
AIFA prevede (vedi FAQ dicembre 2013, marzo e maggio 2014)
che il medico segnali qualsiasi sospetta reazione avversa a un medicinale impiegato nell’ambito della L. 648/96 al Responsabile di Farmacovigilanza (RFV) della Struttura di appartenenza e al Comitato
Etico competente.
A questo proposito si rileva che la notifica al Comitato Etico
non è congruente con la normativa di impiego dei farmaci nella L.
648/96, per cui non è prevista alcuna richiesta di autorizzazione
al CE.
Nota inserita anche nel testo.
Termini, definizioni,
abbreviazioni
AIFA: Agenzia Italiana del Farmaco
AIC: Autorizzazione all’Immissione in Commercio
AO: Azienda Ospedaliera
AREU: Agenzia Regionale Emergenza Urgenza
ATU: Autorizzazione Uso Temporaneo personalizzato, previsto in Francia
CE: Comitato Etico
CNDMR: Consulta Nazionale Malattie Rare
CNMR: Centro Nazionale delle Malattie Rare
COMP: Comitato per la Designazione dei Prodotti Medicinali Orfani
dell’EMA
CTS: Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA, valuta l’inclusione dei
farmaci nella L. 648/96
DGD: Direzione Gestionale Distrettuale
DGR: Deliberazione della Giunta Regionale
DLgs: Decreto Legislativo
D.M.: Decreto Ministeriale
EMA: Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali
232
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
FARMACI ORFANI: medicinali per la diagnosi, la profilassi o la terapia
di una Malattia Rara o per la diagnosi, la profilassi o la terapia di un’affezione che comporta una minaccia per la vita, seriamente debilitante,
o di un’affezione grave e cronica, che, senza agevolazioni specifiche,
non verrebbero commercializzati
FDA: Food and Drug Administration
FFC: Fondazione per la Ricerca in Fibrosi Cistica
FU: Farmacopea Ufficiale italiana, è in vigore la XII edizione del 2008
G.U.: Gazzetta Ufficiale
ISS: Istituto Superiore di Sanità
LEA: Livelli Essenziali di Assistenza sanitaria
LIFC: Lega Italiana Fibrosi Cistica
MR: Malattia Rara, è una malattia che colpisce meno di 1 individuo su
2000
NORD: National Organization for Rare Disorders
NOS: Nulla Osta Sanitario
NSIS: Nuovo Sistema Informativo Sanitario
OMS: Organizzazione Mondiale della Sanità
OOPD: Office of Orphan Products Development della FDA
OsSC: Osservatorio Nazionale sulle Sperimentazioni Cliniche
PNMR: Piano nazionale per le MR
RCP: Riassunto delle caratteristiche del Prodotto
ReLMaR: Registro Lombardo Malattie Rare
RL: Regione Lombardia
RMR: Rete Malattie Rare
SCFM: Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare
SF: Servizio Farmaceutico
SIFC: Società Italiana Fibrosi Cistica
Termini, definizioni, abbreviazioni
SMel: Servizi di Medicina di Laboratorio
SSN: Servizio Sanitario Nazionale
SSR: Servizio Sanitario Regionale
UE: Unione Europea
USMAF: Ufficio Sanità Marittima Aerea e di Frontiera
233
Linkografia
AIFA link alla L. 648/96 ed alle liste dei farmaci off-label
ad uso consolidato
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/normativa-di-riferimentosperimentazione-clinica
AIFA link a Carenze dei medicinali
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/carenze-dei-medicinali
Centro di Coordimento della Lombardia per la Malattie Rare
di Ranica
http://malattierare.marionegri.it
Centro Nazionale delle Malattie Rare (afferente all’ISS)
http://www.iss.it/cnmr
Consulta Nazionale delle Malattie Rare
http://www.cndmr-insieme.it
EMA
http://www.ema.europa.eu/ema
E-RARE (ERA-Net for Research Programmes on Rare Diseases)
http://www.erare.eu
EU Clinical Trials Register
http://www.clinicaltrialsregister.eu
236
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
EUROPLAN (progetto europeo per lo sviluppo dei piani nazionali
per le MR, coordinato dal CNMR e finanziato dalla Commissione
europea)
http://www.europlanproject.eu
EURORDIS (European Organisation for Rare Disorders)
http://www.eurordis.org
Istituto Superiore di Sanità
http://www.iss.it
Ministero della Salute
http://www.salute.gov.it
NORD
http://www.rarediseases.org
Registro comunitario dei farmaci orfani
http://pharmacos.eudra.org/F2
UNIAMO
http://www.uniamo.org
contatti degli autori
Daria Bettoni, farmacista, AO Spedali Civili di Brescia
e-mail [email protected], [email protected]
tel. 030 3996523, fax 030 3996074
Cristina Darvini, farmacista, Domus Salutis di Brescia
e-mail [email protected]
tel. 030 3709451-675, fax 030 3709587
Erica Daina, medico, Responsabile Centro di Coordimento
per la Malattie Rare Aldo e Cele Daccò – Ranica (BG)
e-mail [email protected]
tel. 035 4535304, fax 035 45.35.373
Mirosa Dellagiovanna, farmacista,
Direttore Ufficio Farmaceutico ASL di Pavia
e-mail [email protected]
tel. 0382 431291-431526, fax 0382 431296
Michela Franzin, farmacista, Ospedale San Raffaele di Milano
e-mail [email protected]
tel. 02 26432888, fax 02 26432889
Ester Guarnone, farmacista, Policlinico IRCCS San Matteo di Pavia
e-mail [email protected]
tel. 0382 503777, fax 0382 503663
Enrica Mondini, farmacista, ASL di Brescia
e-mail [email protected]
tel. 030 3839258, fax 030 3839317
238
FARMACI E MALATTIE RARE: GUIDA OPERATIVA
Carmela Nisticò, farmacista, ASL di Varese
e-mail [email protected]
tel. 0332 277267-534, fax 0332 277526-9
Arrigo Paciello, farmacista, ASL di Brescia
e-mail [email protected]
tel. 030 3839328, fax 030 3839327
Rita Padoan, medico, AO Spedali Civili di Brescia
e-mail [email protected]
tel. 030 3996287, fax 030 3996028
Daniela Paganotti, farmacista, AO Spedali Civili di Brescia
e-mail [email protected]
tel. 030 3996971, fax 030 3996074
Walter Emilio Passeri, medico, Domus Salutis di Brescia,
Fondazione Teresa Camplani
e-mail [email protected], [email protected]
tel. 030 3709836, fax 030 3709788
Maurizia Punginelli, farmacista, Direttore Asl di Varese
e-mail [email protected]
tel. 0332 277534, fax 0332 277529
Maria Pia Raffaelli, farmacista,
Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo
e-mail [email protected], [email protected]
tel. 035 2674710, fax 035 2674823
Elide Spinelli, medico, AO Mellino Mellini
e-mail [email protected]
tel. 030 9887329, fax 030 9887301
Adriana Turco, farmacista, ASL di Cremona
e-mail [email protected]
tel. 0372 497378-379, fax 0372 497382
Sergio Valenti, amministrativo,
provveditorato della AO Spedali Civili di Brescia
e-mail [email protected]
tel. 030 3995924, fax 030 3996089
Contatti degli autori
Valeria Valentini, farmacista,
Ospedale di Circolo e Fondazione Macchi – Varese
e-mail [email protected]
tel. 0332 393051, fax 0332 393631
Serena Verdi, farmacista, AO Spedali Civili di Brescia
e-mail [email protected]
tel. 030 3996522, fax 030 3996074
Davide Zenoni, farmacista, AO Bolognini (BG)
e-mail [email protected]
tel. 035 3064375, fax 035 3064403
239
Finito di stampare nel mese di luglio 2015
da Ti Printing s.r.l.
via delle Case Rosse 23, 00131 Roma
per conto de Il Pensiero Scientifico Editore, Roma