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nab-paclitaxel
nab-paclitaxel: La pratica clinica Il carcinoma mammario metastatico oggi Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora soddisfatte, fra cui: • Tassi più alti di sopravvivenza globale, dato che la maggior parte delle pazienti manifesta una progressione della malattia, malgrado le terapie disponibili in commercio • Compromissione minore della qualità di vita durante il trattamento, in associazione a un aumento del livello di soddisfazione della paziente Il carcinoma mammario metastatico oggi Malgrado i progressi compiuti nell’ambito del trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico, esistono necessità mediche non ancora soddisfatte, fra cui: • Miglioramento dell’indice terapeutico, aumentando l’efficacia e riducendo la tossicità dei farmaci • Migliore comprensione dei profili delle pazienti, terapie appropriate, specialmente con molecole nuove Obiettivi del trattamento in MBC N1 Cure No single drug or combination cures MBC N2 Prolong Survival Few drugs or combinations have proved the capacity to prolong overall survival of MBC N3 Improve QoL Hormones better therapeutic index than Chemotherapy Chemo combos more effective, but more toxic than single agent Targeted treatment improve Chemo Palliative Symptom relief Prevent complications of MBC Minimize AEs from treatments Informazioni necessarie per la scelta del trattamento • Età e comorbidità • Estensione della Malattia • Organi Coinvolti • Caratteristiche Biologiche (neoplasia primaria e/o metastasi): ER, PgR, HER2 • DFS • Precedenti trattamenti • Preferenze della paziente Survival of Patients with Metastatic Breast Cancer 1974 - 2000 1.0 30 .8 No. Drugs Available 25 1995-2000 1990-1994 .6 1985-1989 .4 1980-1984 20 15 10 5 .2 1974-1979 0 1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 0.0 0 12 24 36 48 60 Months Giordano SH, et al, Cancer 100:44-52, 2004 Caratterizzazione Biologica e Carcinoma Mammario Metastatico Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes • 3726 patients • Median follow-up time 14.8 years • Diagnosed between 1986 and 1992 • Referred to the British Columbia Cancer Agency • Archive Tissue Available H Kennecke, JCO 2010 Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes ER/PR Ki67 HER2 EGFR and CK 5/6 Luminal A ER and/or PR < 14% positive negative - Luminal B ER and/or PR > 14% positive negative - Luminal/HER2 ER and/or PR positive positive - HER2 enriched negative - positive - Basal Like negative - negative EGFR and/or CK 5/6 positive TN non basal negative - negative EGFR and CK 5/6 negative H Kennecke, JCO 2010 Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes Ten-year Survival Median Duration of Survival from mts (years) 15-year distant relapse rate Luminal A 70% 2.2 27.8% Luminal B 54.4% 1.6 42.9% Luminal/HER2 46.1% 1.3 47.9% HER2 enriched 48.1% 0.7 51.4% Basal Like 52.6% 0.5 43.1% TN non basal 62.6% 0.9 35.1% H Kennecke, JCO 2010 Metastatic Behavior of Breast Cancer Subtypes Frequency among pts who developed mts(%) Brain Liver Lung Bone Distant Nodes Pleura /peritoneum Luminal A 7.6 28.6 23.8 66.6 15.9 28.2 Luminal B 10.8 32.0 30.4 71.4 23.3 35.2 Luminal/HER2 15.4 44.4 36.8 65.0 22.2 34.2 HER2 enriched 28.7 45.6 47.1 59.6 25.0 31.6 Basal Like 25.2 21.4 42.8 39.0 39.6 29.6 TN non basal 22.0 32.1 35.8 43.1 35.8 28.4 Pearson’s Chi-square test showed p <0.001 in all cases H Kennecke, JCO 2010 Le Linee-Guida: nab-paclitaxel e altri taxani • Paclitaxel viene raccomandato in prima linea in monoterapia o in associazione a bevacizumab • Raccomandato anche l’utilizzo di nab paclitaxel alla posologia di 100-150 mg/m2 ev ai giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni, o alla posologia di 260 mg/m2 ev ogni 21 giorni • Terapia di prima linea con paclitaxel settimale in monoterapia, paclitaxel associato ad antraciclina (doxorubicina, epirubicina), a gemcitabina, vinorelbina o carboplatino. • Le Linee-guida ESMO suggeriscono anche l’impiego del nuovo farmaco nab-paclitaxel Nell’aggiornamento 2010 delle linee guida AIOM nab paclitaxel è stato inserito tra i farmaci molto attivi in monoterapia; si sottolinea infatti che nab paclitaxel ha dimostrato di migliorare significativamente la percentuale di risposte obiettive, TTP e OS nelle donne con carcinoma mammario metastatico rispetto a paclitaxel disciolto in solvente Linee-Guida AIOM e nab-paclitaxel Tra le più recenti novità terapeutiche, le Linee Guida AIOM citano nab-paclitaxel: • “Nab-paclitaxel, una formulazione di paclitaxel a nanoparticelle legate ad albumina senza solventi chimici e che pertanto non richiede una premedicazione, ha migliorato significativamente la percentuale di risposte obiettive, il tempo alla progressione e la sopravvivenza globale rispetto a paclitaxel in uno studio di fase III” NCCN: Linee-guida MBC No compelling evidence that combination regimens are superior to sequential agents HER2 - HER2 + 16 preferred single agents/combinations listed with no sequencing guidance Relatively clearer guidance for HER2+ patients Anthracyclines Taxanes Doxorubicin Paclitaxel Pegylated Liposomal Doxorubicin Albumin-bound Paclitaxel Epirubicin Docetaxel Antimetabolites Capecitabine Gemcitabine Herceptin + Paclitaxel +/Carboplatin Herceptin + Docetaxel Combo/Other Vinorelbine AC DC FAC/CAF AT GP FEC CMF Other Bevacizumab First Line (Herceptin Naïve) Herceptin + Vinorelbine Herceptin + Capecitabine HERCEPTIN Exposed Capecitabine + lapatinib Herceptin + Capecitabine Herceptin + lapatinib Herceptin + HER2recommended therapy NCCN: nab-paclitaxel tra le monochemioterapie raccomandate in prima linea Taxanes Sequential preferred nab-paclitaxel e Tecnologia nab™ “nab-paclitaxel non è semplicemente un altro taxano: è la prima chemioterapia target che rappresenta un passo avanti per il trattamento delle pazienti affette da carcinoma mammario metastatico” Piccart M., nab™-Paclitaxel: A Targeted Chemotherapy to Improve Outcomes in Metastatic Breast Cancer, APJOH 2009. nab-paclitaxel: una chemioterapia mirata • il nab-paclitaxel, grazie alla tecnologia nab sfrutta le proprietà peculiari di trasporto dell’albumina (gp60, CAV-1 e SPARC) per rilasciare alte concentrazioni di farmaci direttamente nel tumore Citotossico: paclitaxel 130 nm Albumina Dissociazione in singoli complessi paclitaxel-albumina nab-paclitaxel: meccanismo d’azione nab-paclitaxel è la prima nano-chemioterapia target1 Dissociazione in singoli complessi di paclitaxel albumina Legame recettoriale attivo e mirato tra paclitaxel albumina e recettori gp60, con attivazione di caveolina-1 Incremento della transcitosi attraverso le membrane cellulari endoteliali Incremento dell’accumulo a livello tumorale di paclitaxel albumina attraverso il legame con la proteina SPARC 1. Piccart M., APJOH 2009. Differenze tra nab-paclitaxel e gli altri taxani Parametri Paclitaxel Docetaxel nab-paclitaxel Formulazione Cremophor e Ethanol Tween 80 e Ethanol Solvent free Corticosteroidi Corticosteroidi Non richiesta Solvente Premedicazione Antistaminici H2 Antagonisti Dose & efficacia Più basse dosi richieste Più basse dosi richieste Più alte dosi possibili Reazioni Secondarie a solvente Secondarie a solvente Ridotte Tempo di Infusione 3 ore 1 ora ~30 minuti IV tubing Non-PVC tubing Non-PVC tubing PVC or non-PVC tubing Ipersensitività nab-paclitaxel, da febbraio 2011 anche in Italia Testo testo 1 febbraio 2011 TUMORE DEL SENO, APPROVATA LA RIMBORSABILITÀ DI PACLITAXEL ALBUMINA È disponibile anche in Italia paclitaxel albumina (nab-paclitaxel, formulazione di paclitaxel legato all’albumina in nanoparticelle privo di solventi) per il trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulte nelle quali il trattamento di prima linea per la malattia metastatica ha fallito e la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata. Il farmaco è già stato approvato dall’EMA e il regime di rimborsabilità (in fascia H) è stabilito nella Gazzetta Ufficiale del 14 ottobre 2010. Il nuovo farmaco è soggetto a prescrizione limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile (OSP) al dosaggio unico di 100 mg. GU nab-paclitaxel (14/10/2010) Nuova GU nab-paclitaxel (13/05/2011) nab-paclitaxel: Indicazioni a confronto USA – EU - Italia nab-paclitaxel is indicated for the treatment of breast cancer after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy. Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated La monoterapia con nab-paclitaxel è indicata nel trattamento del tumore metastatico della mammella in pazienti adulti che hanno fallito il trattamento di prima linea per la malattia metastatica e per i quali la terapia standard, contenente antraciclina, non è indicata Studi in malattia metastatica Studio Braccio Sperimentale Braccio Standard Endpoint Pazienti Gradishar, NAB-P; 260 mg/mq q3W Paclitaxel 175 mg/mq q3w ORR 1-2+ linea trattamento; Antracicline pretrattamento No pretrattamento taxani NAB-P 300 mg/mq q3w 100 mg/mq 3q4w 150 mg/mq 3q4w Docetaxel 100mg/mq q3w ORR 1 linea; Nessun pretrattamento; Adiuvante un anno prima NAB-P 150 mg/mq qw + Bevacizumab Paclitaxel 90 mg/mq qw + Bevacizumab PFS Localmente avanzato; 1 linea metastatico Fase III Gradishar, Fase II rand CALGB/ NCCTG Fase III Ixabepilone 16 mg/mq qw + Bevacizumab nab-Paclitaxel - studi di combinazione Dual Phase II open-label n=50 first-line + gemcitabine Roy et al. Ann Oncol 2009;20:449– 453 Phase II n=50 first-line + capecitabine Somer et al. Presented at ASCO Meeting 2007; Abstract 1053 Phase II Dose comparison Target n=225 first-line + bevacizumab Conlin et al. Presented at ASCO 2009; Abstract 1006 Phase II n=50 first-line + bevacizumab Danso et al. Presented at ASCO Meeting 2008; Abstract 1075 Retrospective subgroup analysis n=40 heavily pretreated + bevacizumab Link et al. Clin Breast Cancer 2007;7: 779–783 Phase II n. 72 first line + trastuzumab Mirtsching et al. Clin Breast Cancer 2011; 1-8 Phase II n=25 first-line + gemcitabine + bevacizumab Lobo, Gluck et al. Breast Cancer Res 2010; 123: 427-435 Phase II Target n=50 HER2+ve + carboplatin + trastuzumab Conlin et al. Clin Breast Cancer 2010; 281-7 Triple *nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every nab-paclitaxel is not approved for use in combination chemotherapy nab-paclitaxel in MBC – Synoptic Table Conlin N Conlin Lobo Roy Somer 50 73 78 29 50 50 100 q1w 260 q3w 130 q1w 150 q2w 125 q1w 125 q1w Carbo Her Bev Bev Gem Bev Gem Xel Age 52.0 < 65 < 65 54.0 56.0 59.0 ORR 63% 44% 46% 75.9% 50% 60.9% CR 9% 1% 1% 27.6% 8% 4.3% PR 54% 43% 45% 48.3% 42% 56.5% PFS 16.6 mo NR NR 10.4 mo 7.9 mo 270 days TTP NR 7.7 mo 9.0 mo NR NR NR OS NR NR NR Not reached Not reached Not reached mg/m2 Partner Drug Toxicities (Grade 3 + 4 only) ANC 50% 2% FN 0% FN 1% 55% 10% PLT 3% NR NR 1% 12% NR PN 3% 30% 39% 1% 6% NR Fatigue 16% 16% 17% 0% 29% 9% *nab-paclitaxel monotherapy is indicated for the treatment of metastatic breast cancer in adult patients who have failed first-line treatment for metastatic disease and for whom standard, anthracycline containing therapy is not indicated. The recommended dose of nab-paclitaxel is 260 mg/m2 administered intravenously over 30 minutes every 3 weeks. nab-paclitaxel is not approved for use in first-line chemotherapy, weekly regimen or combination chemotherapy Posizionamento di nab-paclitaxel Proposte HER2 positivity as a major driver in the Decision Making Process HER2 +/ HR - Green BOX = interesting results for nab-paclitaxel Blue BOX = nabpaclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations Prev adjuvant Trastuzumab NO Prev adjuvant Trastuzumab Taxane (incl nabpaclitaxel) or Vinorelbine +Trastuzumab Taxane (incl nabpaclitaxel) or Vinorelbine +Trastuzumab Lapatinib and Capecitabine Lapatinib and Capecitabine HER2 positivity as a major driver in the Decision Making Process HER2 +/ HR + Prev NO Prev adjuvant T adjuvant T Green BOX = interesting results for nab-paclitaxel Blue BOX = nabpaclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations Taxane (incl nabpaclitaxel) or Vinorelbine +T Anti-HE2 and Aromatase Inhibitor Taxane (incl nabpaclitaxel) or Vinorelbine +T Anti-HER2 and Aromatase Inhibitor Lapatinb and Capecitabine Taxane (incl nabpaclitaxel) or Vinorelbine + T Lapatinib and Capecitabine Taxane (incl nabpaclitaxel) or Vinorelbine + T Anti HER2 + CT Anti HER2 + CT Anti -HER2 combinations Anti -HER2 Combinations HER2 negativity corresponds to a major heterogeneity HER2 - HR+ Amenable with HT Sequential Lines of HT HR- Candidate for CT The dilemma of choosing CT for HER2-/HR+ Green BOX = interesting results for nabpaclitaxel Blue BOX = nab-paclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations HER2 -/ HR +/ Candidate for Chemotherapy * Adjuvant Taxane stopped at least 6 months before ** If not previously employed in first line Rapid Control of the Disease Growth is Needed No Adjuvant CT or CMF Adjuvant Anthracyclines Anthra/taxane Anthracycline Taxane (incl nab-paclitaxel) +/- Antimetabolite Taxane (incl nab-paclitaxel) +/Antimetabolite Anthracyclines rechallenge Taxane (incl nab-paclitaxel) + Beva Capecitabine and/or Vinorelbine nab-paclitaxell nab-paclitaxel Capecitabine and /or Vinorelbine ** Antrhacycline Rechallenge nab-paclitaxel Capecitabine and or Vinorelbine ** Rapid Control of the Disease Growth is NOT Needed Adjuvant Anthracyclines and Taxanes Anthacycline Rechallenge Taxane Rechallenge (+/- Beva) Capecitabine and or Vinorelbine nab-paclitaxel (+/-Beva)* Anthacycline Rechallenge nab-paclitaxel Capecitabine and or Vinorelbine** The dilemma of choosing CT for HER2-/HR+ HER2 -/ HR +/ Candidate for Chemotherapy Green BOX = interesting results for nabpaclitaxel Blue BOX = nabpaclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for combinations Rapid Control of the Disease Growth is NOT Needed No Adjuvant CT or CMF MonoCT (anthra, taxane*, vinorelbine, capecitabine) nab-paclitaxel MonoCT (nabpaclitaxel, vinorelbine, capecitabine)** Adjuvant Anthracyclines MonoCT (taxane, vinorelbine, capecitabine) nab-paclitaxel MonoCT (nab-paclitaxel, vinorelbine, capecitabine)** Rapid Control of the Disease Growth is Needed Adjuvant Anthracyclines and Taxanes * Adjuvant MonoCT (vinorelbine, capecitabine) nab-paclitaxel* Taxane stopped at least 6 months before MonoCT (nab-paclitaxel, vinorelbine, capecitabine)** ** If not previously employed in first line “Triple Negative” MBC * Adjuvant Taxane stopped at least 6 months before ** If not previously employed in first line Blue BOX = nabpaclitaxel as studied in the Gradishar Trial and interesting results for HER2 -/ HR- No adjuvant CT or CMF Anthra/taxane Anthracycline Taxane (incl nabpaclitaxel) +/Antimetabolite nab-paclitaxel Capecitabine and /or Vinorelbine ** Adjuvant Anthracyclines Taxane (incl nab-paclitaxel) +/Antimetabolite Anthracyclines rechallenge Taxane (incl nab-paclitaxel) + Beva Capecitabine and/or Vinorelbine nab-paclitaxel Antrhacycline Rechallenge nab-paclitaxel Capecitabine and or Vinorelbine ** Adjuvant Anthhracyclines and Taxanes Anthacycline Rechallenge Taxane Rechallenge (+/Beva) Capecitabine and or Vinorelbine nab-paclitaxel (+/-Beva)* Anthacycline Rechallenge nab-paclitaxel Capecitabine and or Vinorelbine** Dose Raccomandata nab-paclitaxel 260 mg/m2 IV in 30 minuti ogni 3 settimane Ogni flacone contiene 100mg nab-paclitaxel e 900mg albumina umana nab-paclitaxel: NO SCHEDA AIFA nab-paclitaxel: modalità di somministrazione Informazioni per la somministrazione • La soluzione ricostituita è una soluzione lattescente omogenea • Stabilità 8 ore (temperatura ambiente o refrigerata) • Infusione in 30 minuti; set d’infusione solo con normali soluzioni saline