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HER2 e altri parametri predittivi nel carcinoma
HER2 ed altri parametri predittivi nel carcinoma mammario G. Viale, IEO St. Gallen 2007 Highly Endocrine responsive High ER & PgR and No HER2 overexpr and Low Ki-67 Non endocrine responsive ER & PgR both absent Incompletely endocrine responsive • Low ER & PgR or • PgR absent or • HER2 overexpr or • High Ki-67 Il contesto: trattamenti “su misura” Risk Assessment Responsiveness to Therapy Tumour Burden Biological Features Candidate Patients Responsive Patients Le decisioni da prendere Quali pazienti possono evitare la chemioterapia? Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio dagli inibitori delle aromatasi? Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio da trastuzumab? Up-front “omics”? Yes, but is it cost-effective? Le decisioni da prendere Quali pazienti possono evitare la chemioterapia? Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio dagli inibitori delle aromatasi? Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio da trastuzumab? A hierarchical model of prediction: from Morphology … …To immunophenotype: endocrine responsive & non responsive tumors ER status is predictive Response to endocrine therapy Tamoxifen as the first “targeted therapy” Response to chemotherapy, both in the neoadjuvant and the adjuvant settings The level of ER expression is predictive The higher the level of expression, the greater the benefit from endocrine treatment The higher the level of expression, the lesser the added benefit of chemotherapy ER IEO LOCAL LAB Positive ≥10% Positive ≥1% and <10% Negative tot Positive 2271 51 106 (4.4%) 2428 Negative 351 (16.6%) 96 (4.5%) 1664 2111 PgR IEO LOCAL LAB Positive ≥10% Positive ≥1% and <10% Negative tot Positive 1633 153 252 (12.4%) 2038 Negative 253 (10.3%) 154 (6.3%) 2044 2451 False-positive PgR status …To Gene expression: Oncotype Dx Le decisioni da prendere Quali pazienti possono evitare la chemioterapia? Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio dagli inibitori delle aromatasi? Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio da trastuzumab? Predicting the benefit of AI: Ki-67 (son of a lesser God) BIG 1-98 Trial Design R A N D O M I Z E A Tamoxifen B Letrozole C Tamoxifen Letrozole D Letrozole Tamoxifen N=4922 monotherapy N=3088 sequential N=8010 randomized 0 2 YEARS 5 • Postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer • BIG 1-98 showed letrozole significantly improved diseasefree survival compared with tamoxifen DFS by Ki-67 LI STEPP Ki-67 LI by Treatment Le decisioni da prendere Quali pazienti possono evitare la chemioterapia? Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio dagli inibitori delle aromatasi? Quali pazienti ottengono il maggiore beneficio da trastuzumab? HER2-positive breast carcinomas respond to trastuzumab Quali pazienti traggono il maggiore beneficio da Trastuzumab? Sarà importante la percentuale di cellule con iper-espressione e/o amplificazione del gene? Apparentemente no Equivoco: fare FISH Double staining allows identification of individual tumour cells with HER2 gene amplification and overexpression Una questione per voi Trattereste con Trastuzumab una paziente con un tumore infiltrante di 2 mm che iperesprime HER2 (IHC 3+ e FISH positiva) nel 100% delle cellule neoplastiche? Perché non trattare una paziente con un tumore di 2 cm, in cui il 10% delle cellule neoplastiche mostra iper-espressione ed amplificazione del gene? Results Hormone receptor negative Hormone receptor positive HER2 pos HER2 neg HER2 pos HER2 neg N=71 N=71 N=79 N=158 5 (7.0%) 5 (7.0%) 6 (7.6%) 2 (1.3%) Loco-regional 1 4 3 1 Distant 1 - 2 1 Contralateral - 1 1 - Second homolateral 2 - - - Other primary - - - - Death 1 - - - 2 - 2 1 Observed First Event Observed Deaths Results Disease Free Survival: Median Follow up time in years (Range): 4.6 (1.0-9.0) Quali pazienti traggono il maggiore beneficio da Trastuzumab? Sarà importante la percentuale di cellule con iper-espressione e/o amplificazione del gene? Sarà importante l’entità dell’amplificazione genica (numero di copie del gene e/o rapporto con il cromosoma 17)? L’entità della amplificazione genica non correla con la risposta a Trastuzumab HERA Trialists, SABCS 2007 Quali pazienti traggono il maggiore beneficio da Trastuzumab? Sarà importante la percentuale di cellule con iper-espressione e/o amplificazione del gene? Sarà importante l’entità dell’amplificazione genica (numero di copie del gene e/o rapporto con il cromosoma 17)? Qual’ è il ruolo del recettore troncato e/o dell’accumulo di p95? Qual’ è il ruolo di PTEN, di c-Myc e di altri possibili parametri predittivi? Il Ruolo del Patologo Essere a conoscenza delle decisioni che l’oncologo deve prendere Essere consapevole della rilevanza clinica delle valutazioni istologiche e biologiche Accettare di essere parte di un team multidisciplinare Cambiare abitudini e vecchi concetti Accettare le critiche Conquistarsi la fiducia Essere pro-attivo Come affrontare queste questioni? Limiti degli studi retrospettivi sulle pazienti dei trials clinici “hypothesis generating” Nuovi trials clinici “mirati” Per popolazioni di pazienti accuratamente selezionate Valutazione prospettica di variabili biologiche predefinite Confermare o respingere ipotesi generate dagli studi retrospettivi Identificare nuovi fattori predittivi Chi non può mancare? Accurata selezione delle pazienti eleggibili Conferma centralizzata della valutazione dei parametri biologici Rassicurare le pazienti ed i curanti sulla appropriatezza della inclusione nei trial Verifica esterna di qualità e miglioramento della riproducibilità interlaboratorio Sviluppo di ricerche traslazionali Banche di tessuto, “research blocks” In cambio di cosa? Rimborso diretto dei costi aggiuntivi Un patologo “dedicato” in ogni Centro, per ogni trial Presente e pro-attivo nelle riunioni di pianificazione e di conduzione del trial, sia a livello locale che “centrale” (investigators’ meetings, Scientific, Steering e Executive Committees) Condivisione dei successi della ricerca clinica Pubblicazioni, presentazione a congressi,… Perché noi vogliamo (dovremmo volere): Dimostrare che sappiamo come prenderci la miglior cura possibile delle nostre pazienti, e che siamo pronti a farlo Aumentare il peso del nostro contributo alla ricerca clinica Acquisire una maggiore “visibilità” agli occhi delle pazienti, dei clinici e dell’industria del farmaco Rendere il nostro lavoro sempre più attraente per noi e per i nostri giovani