Le paraparesi spastiche ereditarie

Il trattamento della spasticità:
lo stato dell’arte
Le
paraparesi
spastiche
ereditarie
Aspetti clinici e risorse
chirurgiche
Marina Melone
I Clinica Neurologica - SUN
[email protected]
Napoli, 22 maggio 2008
HOTEL ROYAL CONTINENTAL
con la collaborazione di
Francesca Piccolo
Le paraparesi spastiche ereditarie (HSPs) rappresentano un
largo gruppo di disordini geneticamente trasmessi in cui il
sintoma predominante è la debolezza spastica degli arti inferiori.
La prevalenza delle HSPs (stimata in un intervallo tra 1.27 a 9.6
per 100,000 è simile a quella della Sclerosi Laterale Amiotrofica
(SLA: ~1.6 per 100,000)
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Classification of hereditary spastic paraplegias
Paraparesi Spastiche Ereditarie (HSP)
Forme non complicate
clinica
Forme complicate
ETEROGENEITA’
AD-HSP
genetica
SPG 3
SPG 4
SPG 6
SPG 8
SPG 9
SPG 10
SPG 12
SPG 13
AR-HSP
SPG 5
SPG 7
SPG 11
SPG 14
X-linked HSP
SPG 1
SPG 2
SPG15
Spastina
Paraplegina
L1CAM
PLP
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GENETICA E CLASSIFICAZIONE SINDROMICA
X
-linked
X-linked
z
z
z
z
Xq28
Xq21
z
z
14q11
2p22
2q24
z
z
(SPG1):
(SPG2):
L1 Cell
Cell Adhesion
Adhesion Molecule
Molecule forma complicata
L1CAM L1
Protein Proteolipide
-complicata
Proteolipide forma
forma pura
pura-complicata
Preservazione assonale
(SPG3A): Atlastina
(SPG4): Spastin
(SPG13): Heat
-shock-protein
Heat-shock-protein
forma
forma pura
pura
forma pura
-complicata
pura-complicata
forma pura
A localizzazione mitocondriale, omologa alle metalloproteasi, ATPasi a diverse
attività cellulari (divisione cellulare, trascrizione, biogenesi di organelli, trasporto
vescicolare, e assemblaggio enzimatico)
AR
z
z
z
z
Mediatore dell’adesione
neuronale e della crescita
assonica
GTPasi della famiglia delle dinamine implicate nel
traffico vescicolare, associate ad elementi del
citoscheletro e al mantenimento e distribuzione dei
mitocondri
AD
z
z
z
z
componente principale della
mielina
16q24
13q12.3
2q33
(SPG7): Paraplegina
(SPG20): Spartina
(Infantile onset): Alsina
forma complicata
-pura
complicata-pura
forma complicata
forma complicata
Neuropatologia
z
z
z
z
z
z
z
z
Degenerazione assonale primitiva più severa a carico
delle porzioni distali del tratto corticospinale nel
midollo spinale toracico e meno severa a livello delle
terminazioni delle fibre della colonna dorsale
(particolarmente le fibre del fasciculus gracilis) nella
regione cervico-midollare.
Possibile perdita moderata delle cellule delle corna
grigie anteriori
Demielinizzazione, se presente, consistente con il
grado di degenerazione assonale
Le forme HSP complicate hanno una neuropatologia
sindromico-specifica addizionale.
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Gissen, P. et al. J Med Genet 2007;44:545-555
Axonal traffic
ES, endosomes; MT, microtubules; N, nucleus; SV, synaptic vesicle
Numerosi e differenti processi molecolari sottendono le varie forme di HSP:
disturbi
nella dinamica dei microtubuli
trasporto assonale
mitocondri
sviluppo del tratto
corticospinale
e mielinizzazione
Axonal swellings in
spinal cord of mutant
mice
Ultrastructural analysis of axonal
swellings in the spinal cord of mutant
mice
In this study, we generated mice carrying a
deletion of the spastin gene leading to a
premature stop codon, thereby mimicking 15%
Tarrade,
A. et al. Hum.
Genet. 2006 15:3544-3558
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of
the Sp
mutations
found in HSP patients.
Copyright
restrictions
may apply.
spasticità e deficit motori
agli arti inferiori, ROT
vivaci, S. Babinski, piede
cavo, dismetria arti sup,
ipopallestesia, disturbi
sfinterici, e deterioramento
cognitivo dopo i 50 aa.
la spasticità si associa a
segni quali nistagmo, paralisi
oculare, atrofia ottica,
degenerazione pigmentosa
maculare, atassia cerebellare
e sensitiva, cataratta,
ritardo/insufficienza mentale,
polineuropatia sensitivomotoria, ittiosi, sordità,
pigmentazione cutanea a
chiazze, epilessia, atrofia
muscolare e demenza.
Fink JK, 2007
Tipo I
Tipo II
Esordio < 35 anni
Esordio > 35 anni
Evoluzione più lenta
Evoluzione più rapida
Debolezza, disturbi
Debolezza, disturbi
sensitivi ed urinari meno sensitivi ed urinari più
marcati
marcati
Usualmente
deambulante fino alla
morte per altre cause
Perdita della
deambulazione tra i 60
e i 70 anni
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Famiglia con HSP complicata
I
1
2
II
1
2
III
3
4
1
2
IV
1
2
V
2
3
4
2
2
5
6
3
3
3
7
8
2
9
10
11
12
2
2
CARATTERISTICHE CLINICHE:
• Diagnosi: Paraparesi Spastica Ereditaria
• Esordio: ≅ 30 anni
• Altre caratteristiche: - piede cavo bilaterale
- neuropatia motoria distale evidenziata da MCV nervo SPE ↓
- disturbi cognitivi
SPG7 AR-HSP, paraplegina
Atlastina: sembra essere una proteina del Golgi che
esibisce omologie di sequenza con la “guanylate
binding protein 1”, una GTPase della famiglia delle
dinamine, associate con il citoscheletro e corretta
funzione mitocondriale
I possibili meccanismi patogenetici, causa di
degenerazione neuronale, sono di tipo “loss of
function” o “dominant negative” nelle
proteine mutate.
A363P
1
I
II
III
2
3
4
5
1
6
7
8
9
10 11
12
13
1
4
2
1
2
1
3
2
A363P
SPG3A
(14q11-q21)
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Nerve and muscle biopsy of
an SPG3A patient with
neuropathy. A, Section
through the sural nerve in
patient II.1 (aged 4 years)
of family SL-166 (toluidine
blue–stained resin section;
bar = 50 µm). B, Biopsy of
the anterior tibial muscle in
the same patient
(cryosection with
hematoxylin-eosin stain;
bar = 70 µm).
Ivanova et al. Arch Neurol. 2007;64(5):706-713.
Una famiglia
originaria dalla
costiera amalfitana
con paraparesi
spastica ereditaria
Diversi individui su
tre generazioni
affetti da paraparesi
spastica complicata
da cataratta
bilaterale, reflusso
gastroesofageo con
vomito persistente
ed amiotrofia
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Cromosoma 10
p
q
Simbolo/Locus
Localizzazione
citogenetica
Proteina
L1CAM (SPG1)
PLP1 (SPG2)
SPG3
SPG4
SPG5
SPG6
SPG7
SPG8
Xq28
Xq22
14q11-q21
2p22
8q
15q11.1
16q24.3
8q23-q24
L1CAM
PLP1
Atlastina
Spastina
Paraplegina
10q23.3-q24.2
SPG9
SPG10
SPG11
SPG12
SPG13
SPG14
SPG15
SPG16
SPG17(Silver syndrome)
SPG19
SPG20(Troyer syndrome)
12q13
15q13-q15
19q13
2q24-q34
3q27-q28
14q22-q24
Xq11.2
11q12-q14
9q33-q34
13q12.3
KIF5A
HSP60
Spartina
Seri et al. Am. J. Hum. Genet. 64: 586-593, 1999
1
11
2
12
13
3
4
5
14
15
6
16
7
17
AAA cassette
Nuclear localization signal
Leucine zipper motif
Walker motif A (ATP binding domain)
Walker motif B (IIFIDE)
AAA minimal consensus
8
9
10
ATPasi
ATPasi
Associateaavarie
varie
Associate
Attività
cellulari
Attività
à cellulari
Attivit
trasporto di membrana,
motilità intracellulare,
folding proteico e
proteolisi.
Glu125stop
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II1 Proposita
I
FAMIGLIA CON MUTAZIONE SPG4
1
2
II
1
3
2
4
5
6
12 13
14
15 16 17
7
8
9
22 23 24 25 26
27 28 29 30
10
11
12
31 32 33
33 34
13
III
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
10 11
12 13
14
15
16 17
11
18
19
21
20
IV
1
2
3
allele
normale
allele
mutato
4
5
6
7
8
9
18
19 20 21 22
23 24 25
26
27
28
29
30
125
Glu
...
. . . Gln Ala Phe
Tyr Ile
Ser
. . . CAG GCC TTC GAG TAC ATC TCC . . .
. . . CAG GCC TTC TAG TAC ATC TCC . . .
. . . Gln Ala Phe stop
Esordio a 38 anni con
spasticità
spasticità agli arti inferiori e
disturbo dell’
dell’andatura, ad
andamento cronico
progressivo.
EN: “forma pura”
pura” di
paraparesi crurale spastica
(score 4 nella scala di
Ashworth)
Ashworth) lieve
ipopallestesia dalle creste
iliache in giù
giù; MMSE: 28/30;
RM midollo spinale ed
encefalo: negativi
mutazione
nonsenso
senso
Nuova mutazione
non senso
¾¾Nuova
Nuova mutazione
non
(Glu-stop)
nell’esone
1
(
Glustop)
)
nell’
’
esone
1
Glu
stop
nell
(GluGlu-stop)
stop) nell’
nell’esone 1
¾Sostituzione
125G-T
tripletta
¾Sostituzione 125Gtripletta
125G-T
CAG
con
TAG
codone
distop
stop
CAG con TAG
codone di
UAG
Finedella
dellatraduzione
traduzione
Fine
UAG
Patrono C, et al. Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia: DHPLC-based
mutation analysis of SPG4 reveals eleven novel mutations. Hum Mutat. 2005
May;25(5):506.
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Evidence of lower motor neuron dysfunction in a subgroup of SPG4
patients
Clinical features of hereditary spastic paraplegia due to spastin mutation
McDermott, C. J. et al. Neurology 2006;67:45-51
Sagittal
Sagittal spin-echo
spin-echo T1-weighted
T1-weighted (A)
(A) and
and T2-weighted
T2-weighted (B)
(B) magnetic
magnetic resonance
resonance
images
images of
of aa patient
patient carrying
carrying the
the N386S
N386S mutation
mutation in
in the
the family
family SCO-A01.
SCO-A01.
Images
Images demonstrate
demonstrate thinning
thinning of
of the
the corpus
corpus callosum,
callosum, more
more evident
evident in
in its
its
truncus,
and
mild
atrophy
of
the
cerebellar
vermis.
truncus, and mild atrophy of the cerebellar vermis.
Herein we present a novel SPG4 mutation that displays a founder effect in the Scottish population. Patients carrying the
mutation demonstrated intrafamilial and interfamilial phenotypic variations, including novel magnetic resonance imaging
findings such as thin corpus callosum and cerebellar atrophy. Orlacchio et al. Arch Neurol. 2004;61:849-855.
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Stevanin G et al., Spastic paraplegia with thin corpus
callosum: description of 20 new families, refinement of the
SPG11 locus, candidate gene analysis and evidence of
genetic heterogeneity. Neurogenetics 2006 Jul;7(3):149-56.
Stevanin et al. Mutations in SPG11 are frequent in autosomal
recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum,
cognitive decline and lower motor neuron degeneration.
Brain 2008; 131:772-784.
The locus for HSP-TCC, designated SPG11, was mapped to
chromosome 15q13-15 in some of the affected families from
Japan, Europe, and North America, spanning an interval of 17.5
megabases (Mb). Lossos et al., Arch Neurol. 2006;63:756-760.
Giovanni Stevanin, et al Mutations in SPG11, encoding spatacsin, are a
major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum Nature
Genetics 39, 366 - 372 (2007)
¾
¾
¾
¾
¾
¾
¾
¾
¾
¾
DD
Infettive
(paraplegia spastica tropicale)
¾
¾ HTLV-1 (paraplegia spastica tropicale)
¾
¾ HIV ¾
¾ Leucodistrofia
(pachimengite della
della sifilide
sifilide terziaria)
terziaria)
¾
¾
¾ Sifilide (pachimengite
¾ ALD/AMN
(a cellule globoidi)
Infiammatorie
¾
¾ Malattia di Krabbe (a cellule globoidi)
¾
¾
¾ MS (primaria progressiva)
¾ Leucodistrofia Metacromatica
Compressive
¾
¾ Spondilosi
¾
¾ Degenerative
¾
¾ Neoplastica
¾
¾ Sclerosi laterale primaria
¾
¾ Malformazione di Arnold-Chiari
¾
¾ SLA
¾
¾ Malformazioni del tubo neurale
Paralisi cerebrali familiari
¾
¾
arterovenose
¾ Malformazioni ¾
Metabolica
¾
¾ Atassie spino cerebellari
(degenerazione combinata
combinata subacuta)
subacuta)
¾
¾ Deficit di vit B12 (degenerazione
¾
¾ Atassia di Friedreich
(m. di Bassen-Korzweig)
¾
¾ Abetalipoproteinemia (m. di Bassen-Korzweig)
(m.
(m. di
di Machado-Joseph)
Machado-Joseph)
¾
¾ SCA tipo III
(sindrome
HHH*)
(sindrome
HHH*)
¾
¾ Encefalomiopatia mitocondriale
¾
Altro
¾
Tossica
¾
¾ Paralisi cerebrale spastica diplegica
¾
¾ Latirismo, Konzo
¾
Cicada Dopa-responsiva
¾
Distonia
¾ Avvelenamento
¾da
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*Disturbi del ciclo dell’urea Sindrome Iperammonemia Iperornitinemia Omocitrullinemia
I tessuti ed i liquidi biologici
dei pazienti con X-ALD/AMN
(M.
(M. di
di Schilder-Addison)
Schilder-Addison)
contengono:
NAA
(indice di
danno neuronale
o assonale)
Cho (aumento
attività VLCFA-CoA sintetasi
del turnover
di membrana)
Livelli molto alti di VLCFA, particolarmente
Esacosanoato (C26:0)
Questo eccesso è particolarmente evidente
negli esteri del colesterolo e nelle frazioni di
demielinizzazione
gangliosidi della sostanza
bianca cerebrale e
nel corticosurrene, ma è presente in vario
grado virtualmente in tutti i tessuti e liquidi
biologici
Il gene X-ALD (ABCD1) è approsimativamente lungo 20kb e
consiste di 10 esoni
una proteina
proteina di
di
una
membrana
1
2
membrana
perossisomale
perossisomale
con omologia
omologia
con
ATPall’ATPall’
3 4 5
6 7
8 9
10
binding
binding
cassette
z
sono state identificate i tutti i pazienti ALD;
z cassette
transporter
transporter
z
z tutto il gene può essere sede di mutazioni, anche se la
(ABC),,più vulnerabile è risultata l’esone 5, nelle
regione
(ABC)
posizioni 1801-1802,
cui il 15%
dei pazienti
presenta
superfamiglia
Molte diin queste
proteine
ABC sono
attive
superfamiglia
una
delezione
di
due
basi
(AG),
come
descritto
da
diKemp
proteine
come
pompa transmembrana,trasportando
di
proteine
e coll., nel
1994
substrati contro gradienti di concentrazione;
l’energia è generata
dall
di ATP.
scaricato
da’idrolisi
www.sunhope.it
ATP
I
1
2
1932
II
1
2
3
4
D'Oriano
Vincenzo
1952 1955
III
1958 1961 1964 1966
?
1
2
3
4
5
6
7
8
13
9 10 11 12
5
44
14
Lubrino 15
Salvatore
1973
1975
16
17
18
19
1979
33
1
2
3
1941
1939
2
Calderino
Marianeve
1
Scafa
Giuseppe
1964
1965
1
Giovanni
1989
2
Giuseppina
1991
1967
1969
1973
41
38
34
3
Mario
4
Raffaele
5
Gaetano
1997
1973
6
Anna
1999
9
1
2
Cecco
Cecco
Immacolata Marianeve
3
Cecco
Nunziato
4
5
Giuseppe Mafalda
6
De Simone
Giuseppe
Nel 40-45 % dei pazienti
il disturbo si presenta nel giovane adulto con una
paraparesi crurale spastica, disturbi sfinterici e sessuali.
Progressione lenta lungo decadi, con coinvolgimento
cerebrale moderato in 40-45% dei casi, grave in 1020% dei casi che esordiscono con AMN. 70% dei casi
AMN presentano ipocorticosurrenalismo alla diagnosi
neurologica
Un’assonopatia distale
distale che
che coinvolge
coinvolge
Un’assonopatia
soprattutto le
le vie
vie lunghe
lunghe del
del midollo
midollo
soprattutto
spinale èè ilil principale
principale aspetto
aspetto
spinale
neuropatologico nel
nel fenotipo
fenotipo
neuropatologico
AMN lentamente
lentamente progressivo
progressivo
AMN
AMN
TIPO II
Cotrufo et al., Phenotype heterogeneity among hemizygotes in a family biochemically
screened for adrenoleukodystrophy. Am J Med Genet. 1987 Apr;26(4):833-8.
Montagna et al., Identification of seven novel mutations in ABCD1 by a DHPLC-based assay
in Italian patients with X-linked adrenoleukodystrophy. Hum Mutat. 2005 Feb;25(2):222.
scaricato da www.sunhope.it